中国神经再生研究(英文版) ›› 2021, Vol. 16 ›› Issue (8): 1660-1670.doi: 10.4103/1673-5374.303045
Ling-Yu Zhang1, Qian-Qian Jin2, Christian Hölscher3, 4, Lin Li1, *
摘要:
帕金森病患者大脑中胰岛素信号出现损伤,而胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽等肠促胰岛素可使胰岛素信号重新敏感。作者团队既往研究已通过在C末端添加TAT序列制备了一种新型胰高血糖素样肽1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体单分子共激动剂DA-CH5,其可穿越血脑屏障。但其对帕金森病是否存在神经保护作用尚不明确。(1)实验首先在对6-羟多巴胺诱导24h致损的SH-SY5Y细胞以100 nM DA-CH5干预,发现DA-CH5可通过激活胰岛素受体底物1/Akt/CREB通路;(2)在对右内侧前脑束定向注射6-羟多巴胺建立的帕金森病大鼠模型腹腔注射10 nmol/kg的DA-CH5进行检测时发现,大鼠运动功能障碍明显减轻,且黑质中多巴胺能神经元缺失减少,且逆转黑质中凋亡相关蛋白的表达,抑制胶质纤维酸性蛋白、线粒体应激蛋白(过氧化物酶体增殖激活受体辅助活化因子1α和核呼吸因子1)、α-突触核蛋白和促炎性细胞因子表达,上调自噬相关蛋白Beclin-1和SQSTM1的表达,抑制胰岛素拮抗相关蛋白胰岛素受体底物1磷酸化以及过氧化物酶体增殖激活受体辅助活化因子1α和核呼吸因子1的表达;且DA-CH5的上述神经保护作用优于已经II期临床试验验证的胰高血糖素样肽1模拟物exendin-4;(3)结果表明DA-CH5可通过减弱神经炎症,维持黑质多巴胺水平以及多巴胺能神经元数量,对6-羟多巴胺诱导的帕金森病大鼠模型有治疗作用,且效果优于exendin-4。实验经山西医科大学动物伦理委员会批准。
https://orcid.org/0000-0002-3121-2984 (Ling-Yu Zhang)