多系分化持续应激细胞通过调节体外M1/M2小胶质细胞减轻神经炎症反应

doi:10.4103/1673-5374.343885

摘要/Abstract

摘要：

神经炎症的存在一直是阻碍中枢神经系统（CNS）修复的一个主要问题。在以往关于中枢神经系统损伤治疗的研究中，人们发现干细胞移植是一种非常有前景的方法；然而，选择一种既能促进中枢神经组织再生又能改善微环境的种子细胞仍是一个难题。实验从骨髓间充质干细胞（BMSCs）中分离出了多系分化持续应激细胞Muse细胞。通过将Muse细胞与脂多糖（LPS）刺激的小胶质细胞共同培养，在体外探索了Muse细胞的抗炎作用和机制。结果显示，Muse细胞能有效降低小胶质细胞中肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的转录和分泌水平，并提高肿瘤坏死因子β的转录水平，同时伴有白细胞介素10的分泌增加。此外，在炎症环境下，Muse细胞比骨髓间充质干细胞更有效地降低了M1小胶质细胞的比例和提高M2小胶质细胞的表达。实验还发现，Muse细胞可以抑制TLR4、MyD88的蛋白表达以及小胶质细胞中p65，IκBα和p38的磷酸化蛋白表达。因此，Muse细胞的抗神经炎症作用可能是通过抑制小胶质细胞中的TLR4/MyD88/NF-κB和p38 MAPK信号通路实现的。这些结果阐明了Muse细胞在中枢神经系统疾病中应用的功能和分子基础，并为种子细胞的选择提供了启示。

https://orcid.org/0000-0003-4766-232X (Xue Chen)

Abstract: Neuroinflammation hinders repair of the central nervous system (CNS). Stem cell transplantation is a very promising approach for treatment of CNS injuries. However, it is difficult to select seed cells that can both facilitate nerve regeneration and improve the microenvironment in the CNS. In this study, we isolated multilineage-differentiating stress-enduring (Muse) cells from bone marrow mesenchymal stem cells. We explored the anti-inflammatory effect and mechanism of Muse cells in vitro by coculture of Muse cells with lipopolysaccharide-stimulated microglia. Our results showed that Muse cells effectively reduced the transcription and secretion of tumor necrosis factor α and interleukin-1β and increased the expression of transforming growth factor-β and interleukin-10 in microglia. In addition, Muse cells decreased the number of M1 microglia and increased the proportion of M2 microglia in an inflammatory environment more effectively than bone marrow mesenchymal stem cells. We also show that Muse cells inhibited the protein expression of toll-like receptor 4 (TLR4) and myeloid differentiation primary response protein (MyD88) and inhibited the expression of the phosphorylated forms of transcription factor p65, nuclear factor (NF)-κB inhibitor alpha, and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) in microglia. Therefore, we suggest Muse cells cause antineuroinflammatory effects by inhibition of the TLR4/MyD88/NF-κB and p38 MAPK signaling pathways in microglia. Our results shed light on the function of Muse cells in relation to CNS diseases and provide insight into the selection of seed cells.

Key words: bone marrow mesenchymal stem cells, central nervous system, lipopolysaccharide, multilineage-differentiating stress-enduring cells, neuroinflammation, microglia, signaling pathway

. 多系分化持续应激细胞通过调节体外M1/M2小胶质细胞减轻神经炎症反应[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(1): 213-218.

Xin-Yao Yin, Chen-Chun Wang, Pan Du, Xue-Song Wang, Yi-Chi Lu, Yun-Wei Sun, Yue-Hui Sun, Yi-Man Hu, Xue Chen. Muse cells decrease the neuroinflammatory response by modulating the proportion of M1 and M2 microglia in vitro[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(1): 213-218.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

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延伸阅读

NRR：江南大学陈雪团队报道—— Muse细胞降低神经炎症反应的机制

来自中国江南大学的陈雪团队最新研究发现，多系分化持续应激细胞（multilineage-differentiating stress-enduring cells, Muse cells）在体外能较骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）更有效地减轻炎症环境中小胶质细胞的炎症反应，降低促炎表型M1型小胶质细胞的存在比例。Muse细胞可能通过抑制小胶质细胞中的TLR4/MyD88/NF-κB与p38 MAPK信号通路发挥抗炎效果。

Muse细胞是2010年由Yasumasa Kuroda发现的一种多能干细胞，可从真皮组织、脂肪组织以及间充质组织中获取，来源丰富。Muse细胞高表达SSEA-3和CD105，具有应激耐受性、自我更新能力、干细胞成球性以及向三胚层分化的能力，且植入体内不致瘤，不发生免疫排斥，提示其安全性高，为干细胞移植相关研究带来新的思路。目前人们发现Muse细胞在细胞治疗神经损伤中展现出一定的修复效果，但其在神经炎症中的具体作用与机制尚未可知。

此次，该团队发现，Muse细胞在体外能通过调节M1/M2型小胶质细胞表型从而降低炎症反应。首先，他们发现Muse细胞与骨髓间充质干细胞均可以下调炎症环境中小胶质细胞内促炎因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的mRNA表达与分泌水平，上调抑炎因子肿瘤坏死因子β，并增加白细胞介素10的分泌量。其中，Muse细胞组较骨髓间充质干细胞组肿瘤坏死因子α与白细胞介素1β的表达水平更低，而白细胞介素10的分泌量则更高，接近LPS组的两倍。紧接着，他们证实Muse细胞可以降低iNOS⁺ M1型小胶质细胞数量，提高M2型小胶质细胞的标记物CD206与Arg-1的表达水平。最后，Muse细胞可以显著降低炎症环境中小胶质细胞TLR4、MyD88的蛋白表达，下调p65、IkBα和p38的磷酸化水平，预示Muse细胞可能通过抑制小胶质细胞中的TLR4/MyD88/NF-κB与p38 MAPK信号通路，从而发挥抗炎作用。该研究完善了对Muse细胞特性的认知，为Muse细胞在中枢神经系统疾病中的应用提供依据。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年1期。