诱导朊病毒蛋白脱落作为在大脑病理状态下神经保护和再生途径：从理论到事实

doi:10.4103/1673-5374.366496

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0001-9439-6533 (Hermann C. Altmeppen)

Abstract: In the last decades, the role of the prion protein (PrP) in neurodegenerative diseases has been intensively investigated, initially in prion diseases of humans (e.g., Creutzfeldt-Jakob disease) and animals (e.g., scrapie in sheep, chronic wasting disease in deer and elk, or “mad cow disease” in cattle). Templated misfolding of physiological cellular prion protein (PrPC) into an aggregation-prone isoform (termed PrP “Scrapie” (PrPSc)), self-replication and spreading of the latter inside the brain and to peripheral tissues, and the associated formation of infectious proteopathic seeds (termed “prions”) are among the essential pathogenic mechanisms underlying this group of fatal and transmissible spongiform encephalopathies. Later, key roles of the correctly folded PrPC were identified in more common human brain diseases (such as Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease) associated with the misfolding and/or accumulation of other proteins (such as amyloid-β, tau or α-synuclein, respectively). PrPC has also been linked with neuroprotective and regenerative functions, for instance in hypoxic/ischemic conditions such as stroke. However, despite a mixed “bouquet” of suggested functions, our understanding of pathological and, especially, physiological roles played by PrPC in the brain and beyond is certainly incomplete. Interactions with various other proteins at the cell surface or within intracellular compartments may account for the functional diversity linked with PrPC. Moreover, conserved endogenous proteolytic processing of PrPC generates several defined PrPC fragments, possibly holding intrinsic functions in physiological and pathological conditions, thus making the “true and complete biology” of this protein more complicated to be elucidated. Here, we focus on one of those released PrPC fragments, namely shed PrP (sPrP), generated by a membrane-proximate ADAM10-mediated cleavage event at the cell surface. Similar to other soluble PrPC fragments (such as the N1 fragment representing PrP’s released N-terminal tail upon the major α-cleavage event) or experimentally employed recombinant PrP, sPrP is being suggested to act neuroprotective in Alzheimer’s disease and other protein misfolding diseases. Several lines of evidence on extracellular PrPC (fragments) suggest that induction of PrPC release could be a future therapeutic option in various brain disorders. Our recent identification of a substrate-specific approach to stimulate the shedding by ADAM10, based on ligands binding to cell surface PrPC, may further set the stage for research into this direction.

Key words: ADAM10, aggregation, Alzheimer’s disease, amyloid, antibodies, Creutzfeldt-Jakob disease, enzymatic cleavage, extracellular vesicles, neurodegeneration, neurotoxicity, proteolytic processing, stroke, transmissible spongiform encephalopathies

. 诱导朊病毒蛋白脱落作为在大脑病理状态下神经保护和再生途径：从理论到事实[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(9): 1869-1875.

Andreu Matamoros-Angles, Behnam Mohammadi, Feizhi Song, Mohsin Shafiq, Santra Brenna, Berta Puig, Markus Glatzel, Hermann C. Altmeppen. Inducing prion protein shedding as a neuroprotective and regenerative approach in pathological conditions of the brain: from theory to facts[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(9): 1869-1875.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

徐晓明教授（Xiao-ming Xu, Professor and Mari Hulman George Chair of Neurological Surgery, Scientific Director of Spinal Cord and Brain Injury Research Group, Indiana University School of Medicine）

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授和美国印第安纳大学徐晓明教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

在过去的几十年中，科学家已经深入研究了朊病毒蛋白在神经退行性疾病中的作用，最初是在人类的朊病毒疾病（例如 Creutzfeldt-Jakob 病）和动物（例如绵羊的 Scrapie、慢性消耗性疾病鹿和麋鹿，或牛的“疯牛病”。细胞朊病毒蛋白质模板错误折叠成易于聚集的同种型，后者在大脑内部和外周组织中自我复制和扩散，以及相关的感染性蛋白病种子（称为'朊病毒）的形成') 代表了这组致命和传染性海绵状脑病的基本致病机制。后来，正确折叠的细胞朊病毒蛋白质在与其他蛋白质（如淀粉样蛋白）的错误折叠和/或积累相关的更常见的人类脑部疾病（如阿尔茨海默病或帕金森病）中的关键作用被确定-β、tau 或 α-突触核蛋白）。细胞朊病毒蛋白质还与神经保护和再生功能有关，例如在卒中等缺氧/缺血性疾病中。尽管建议功能的“花束”混合在一起，但我们对细胞朊病毒蛋白质在大脑内外发挥的病理作用，尤其是生理作用的理解肯定是不完整的。与细胞表面或细胞内隔室中的各种其他蛋白质的相互作用可能解释了与细胞朊病毒蛋白质相关的功能多样性。细胞朊病毒蛋白质的保守内源性蛋白水解加工产生了几个确定的细胞朊病毒蛋白质片段，可能在生理和病理条件下具有内在功能，从而使这种蛋白质的“真实和完整的生物学”更加难以阐明。关于细胞外细胞朊病毒蛋白质（片段）的几条证据表明，诱导细胞朊病毒蛋白质释放可能是各种脑部疾病的未来治疗选择。

来自德国汉堡大学Hermann C. Altmeppen团队基于与细胞表面细胞朊病毒蛋白质结合的配体确定了一种刺激 ADAM10 脱落的底物特异性方法，专注于那些释放的细胞朊病毒蛋白质片段之一，即脱落的朊病毒蛋白，由细胞表面的膜邻近 ADAM10 介导的切割事件产生。与其他可溶性细胞朊病毒蛋白质片段（例如代表朊病毒蛋白在主要 α 切割事件后释放的 N 末端尾的 N1 片段）或实验使用的重组朊病毒蛋白类似，脱落的朊病毒蛋白被建议在阿尔茨海默病和其他蛋白质错误折叠疾病中发挥神经保护作用。朊病毒蛋白在神经变性中的双重作用，特别是在阿尔茨海默病和朊病毒疾病中，可以通过考虑细胞朊病毒蛋白质的保守蛋白水解过程来解释，这导致产生不同的片段，这些片段具有重叠但也不同的功能。虽然膜锚定的细胞朊病毒蛋白质可传递有害蛋白质组件的毒性，但其胞外形式似乎通过捕获并可能隔离这些组件并降低其毒性来保护细胞。因此，任何能够降低细胞表面fl-细胞朊病毒蛋白质水平同时增加保护性细胞朊病毒蛋白质形式释放到细胞外空间的机制（如朊病毒蛋白定向抗体治疗）都值得考虑和进一步研究，作为针对这些目前无法治愈的疾病的潜在治疗选择。此外，释放的细胞朊病毒蛋白质衍生物可能具有细胞间通讯配体的功能，并可能调节不同的生理过程。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年 9月 9 期发表。