中国神经再生研究(英文版) ›› 2016, Vol. 11 ›› Issue (6): 875-877.doi: 10.4103/1673-5374.184448

• 综述:神经损伤修复保护与再生 • 上一篇    下一篇

错综复杂的神经营养因子治疗救援青光眼视网膜神经节细胞:基因治疗视角

  

  • 出版日期:2016-06-30 发布日期:2016-06-30

The intricacies of neurotrophic factor therapy for retinal ganglion cell rescue in glaucoma: a case for gene therapy

Marianna Foldvari*, Ding Wen Chen   

  1. School of Pharmacy, Waterloo Institute of Nanotechnology and Center for Bioengineering and Biotechnology, University of Waterloo, Waterloo, ON, Canada
  • Online:2016-06-30 Published:2016-06-30
  • Contact: Marianna Foldvari, D.Pharm.Sci., PhD, foldvari@uwaterloo.ca

摘要:

青光眼,一种神经退行性疾病,是由视网膜神经节细胞死亡引起的。使用各种药物和手术疗法降低眼内压升高是目前该疾病管理的主要方法。这些干预方法会为不可逆的眼内压升高诱导损伤提供部分保护,但并不能够积极地阻止根本的神经变性过程,也无法增强神经节细胞的保护和再生能力。因此,提供有效长期支持神经元的治疗方法可以拓宽青光眼疾病的管理范围,其可通过预防或修复已经遭受视网膜神经节细胞和视神经损伤方式来实现治疗目的。有证据表明,注射神经营养因子,如脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子、神经营养蛋白4和坐骨神经衍生因子,可以增加啮齿动物模型的神经元存活能力。其中经营养因子,脑源性神经营养因子似乎通过同时支持保护和再生功能能够提供最高水平的保护作用。脑源性神经营养因子有通过纠正神经营养因子的双向传输问题以及刺激其他视网膜细胞'的保护功能,对视网膜神经节细胞都产生直接和间接的影响。在递送系统的设计中,可以使用神经营养因子到视网膜玻璃体内注射或局部制剂,然而蛋白质寿命短暂并且在递送到视网膜途中极易降解。更好的方法是基因治疗,使单剂量神经营养因子能够在视网膜上实现较长时间局部表达。脑源性神经营养因子转染的细胞群可以提供视网膜内局部控制脑源性神经营养因子蛋白质的供应。利用纳米粒子视网膜递送的一个重要的附带好处是其可以潜在替换重复的玻璃体内注射蛋白质,此类蛋白质携带视网膜脱离风险和并且患者接受度较低。目前主要的挑战在于视网膜内脑源性神经营养因子水平的持续维护,其它方法,例如遗传工程视网膜细胞在植入物中持久表达神经营养因子也可以在视网膜内提供神经保护支持。现在众所周知,当前仅仅注重降低眼压并不足以治疗青光眼。至关重要的是,下一代疗法包括眼压降低以及与降低眼压结合的视网膜内局部支持神经营养因子将是未来继续努力开发的方向,进而实现视网膜内修复神经营养平衡,视神经和视觉通路的目的。

orcid: 0000-0001-7437-7917 (Marianna Foldvari)

Abstract:

Regeneration of damaged retinal ganglion cells (RGC) and their axons is an important aspect of reversing vision loss in glaucoma patients. While current therapies can effectively lower intraocular pressure, they do not provide extrinsic support to RGCs to actively aid in their protection and regeneration. The unmet need could be addressed by neurotrophic factor gene therapy, where plasmid DNA, encoding neurotrophic factors, is delivered to retinal cells to maintain sufficient levels of neurotrophins in the retina. In this review, we aim to describe the intricacies in the design of the therapy including: the choice of neurotrophic factor, the site and route of administration and target cell populations for gene delivery. Furthermore, we also discuss the challenges currently being faced in RGC-related therapy development with special considerations to the existence of multiple RGC subtypes and the lack of efficient and representative in vitro models for rapid and reliable screening in the drug development process.

Key words: glaucoma, neurotrophic factors, neural regeneration, retina, retinal ganglon cells, gene therapy, superior colliculus