糖尿病视网膜病变中的炎症：在发病机制中的可能作用和对治疗的潜在影响

doi:10.4103/1673-5374.355743

摘要/Abstract

摘要：

糖尿病视网膜病变是以微血管病变和神经元退行性病变为特征的眼部疾病，是糖尿病患者视力损害的主要原因。在糖尿病视网膜病变中观察到的许多临床特征，如毛细血管闭塞、无细胞毛细血管和视网膜无灌注，视网膜缺血加重，代表糖尿病视网膜病变中相对较晚的事件。事实上，视网膜微血管损伤是糖尿病视网膜病变的早期事件，涉及多种生化改变，表现为视网膜神经血管单元和细胞成分的变化。目前，玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗是糖尿病黄斑水肿的一线治疗方法，它使患者黄斑水肿减轻和视力改善。然而，有相当一部分患者对抗血管内皮生长因子治疗反应不佳，这表明除了血管内皮生长因子，其他因素也参与了糖尿病黄斑水肿的发病机制。越来越多的证据证实，低水平炎症在糖尿病视网膜病变的发病机制和发展中起着关键作用，因为多种炎症因子，如白细胞介素-1β、单核细胞趋化蛋白1和肿瘤坏死因子在糖尿病视网膜病变患者的玻璃体和视网膜中都有所增加。这些炎症因子与生长因子如血管内皮生长因子一起，促成了血-视网膜屏障的破坏、血管损伤和神经炎症，以及糖尿病视网膜病变的病理性血管生成，并发糖尿病黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变。此外，不同类型的视网膜细胞，包括小胶质细胞、穆勒胶质细胞、星形细胞、视网膜色素上皮细胞等，被激活并分泌各种炎症介质，加剧了细胞凋亡和随后的血管渗漏。针对这些炎症分子或相关信号通路的新疗法，有可能抑制视网膜炎症和预防糖尿病视网膜病变的进展。文章回顾了大量文献，总结了炎症在DR发病中的作用及机制，以及基于炎症治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿的研究进展。

https://orcid.org/0000-0002-0541-7214 (Guo-Tong Xu); https://orcid.org/0000-0003-0601-4342 (Jing-Fa Zhang)

Abstract: Diabetic retinopathy, characterized as a microangiopathy and neurodegenerative disease, is the leading cause of visual impairment in diabetic patients. Many clinical features observed in diabetic retinopathy, such as capillary occlusion, acellular capillaries and retinal non-perfusion, aggregate retinal ischemia and represent relatively late events in diabetic retinopathy. In fact, retinal microvascular injury is an early event in diabetic retinopathy involving multiple biochemical alterations, and is manifested by changes to the retinal neurovascular unit and its cellular components. Currently, intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy is the first-line treatment for diabetic macular edema, and benefits the patient by decreasing the edema and improving visual acuity. However, a significant proportion of patients respond poorly to anti-vascular endothelial growth factor treatments, indicating that factors other than vascular endothelial growth factor are involved in the pathogenesis of diabetic macular edema. Accumulating evidence confirms that low-grade inflammation plays a critical role in the pathogenesis and development of diabetic retinopathy as multiple inflammatory factors, such as interleukin-1β, monocyte chemotactic protein-1 and tumor necrosis factor -α, are increased in the vitreous and retina of diabetic retinopathy patients. These inflammatory factors, together with growth factors such as vascular endothelial growth factor, contribute to blood-retinal barrier breakdown, vascular damage and neuroinflammation, as well as pathological angiogenesis in diabetic retinopathy, complicated by diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy. In addition, retinal cell types including microglia, Müller glia, astrocytes, retinal pigment epithelial cells, and others are activated, to secrete inflammatory mediators, aggravating cell apoptosis and subsequent vascular leakage. New therapies, targeting these inflammatory molecules or related signaling pathways, have the potential to inhibit retinal inflammation and prevent diabetic retinopathy progression. Here, we review the relevant literature to date, summarize the inflammatory mechanisms underlying the pathogenesis of diabetic retinopathy, and propose inflammation-based treatments for diabetic retinopathy and diabetic macular edema.

Key words: anti-inflammation therapy, anti-vascular endothelial growth factor, diabetic retinopathy, hyperreflectivity foci, inflammation, inflammatory cells, inflammatory cytokines, leukostasis, microglia, Müller cells

. 糖尿病视网膜病变中的炎症：在发病机制中的可能作用和对治疗的潜在影响[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(5): 976-982.

Lei Tang, Guo-Tong Xu, Jing-Fa Zhang. Inflammation in diabetic retinopathy: possible roles in pathogenesis and potential implications for therapy[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(5): 976-982.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR：上海交大张敬法团队提出针对炎症因子或相关信号通路成为治疗糖尿病视网膜病变的新疗法

来自上海交通大学附属第一人民医院的张敬法团队一直从事糖尿病视网膜病变的发病机理和治疗的研究。糖尿病视网膜病变是一种以微血管病变和神经元退行性病变为特征的眼部疾病，是糖尿病患者视力损害的主要原因。越来越多的证据证实，慢性低度炎症在糖尿病视网膜病变的发病和发展中发挥着重要作用，这些炎症因子与血管内皮生长因子等共同促进了神经炎症和血-视网膜屏障的破坏。据此，他们回顾了大量文献，总结了炎症在糖尿病视网膜病变发病中的作用及机制，以及基于炎症治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿的进展。

虽然眼内注射抗血管内皮生长因子药物仍是增殖性糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿的一线治疗方法，但也有一定的局限性：如频繁注射、经济负担重、抗血管内皮生长因子治疗无反应、以及由频繁注射所致的眼内炎、视网膜脱离、玻璃体出血等潜在风险。糖尿病视网膜病变的病因是多源性的，除血-视网膜屏障破坏外，炎症也参与了糖尿病视网膜病变的发生与发展。糖尿病视网膜病变患者的玻璃体和视网膜中白细胞介素1β、单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子等多种炎症因子增加。此外，不同类型的视网膜细胞，包括小胶质细胞、Müller细胞、星形胶质细胞、视网膜色素上皮细胞等活化并分泌多种炎症介质，加重细胞凋亡和血管渗漏。因此，针对这些炎症因子或相关信号通路有可能成为抑制视网膜炎症、预防糖尿病视网膜病变进展的新疗法。

在此综述中，他们通过对公共数据库中糖尿病视网膜病变患者的数据进行生物信息学的挖掘和分析，阐述了炎症因素及相关信号通路等在糖尿病视网膜病变中的作用。目前，对于糖尿病黄斑水肿的治疗，除抗血管内皮生长因子药物、甾体激素（缓释地塞米松、曲安奈德、氟轻松等）外，许多针对炎症相关分子的药物，如Infliximab、Lifitegrast (SAR 1118)、Luminate (ALG-1001)、Canakinumab、Tocilizumab、EBI-031等已经进入临床试验阶段，但大多数临床试验因各种原因被终止。究其根源在于糖尿病视网膜病变发病机制复杂，大量细胞因子参与炎症、氧化应激和凋亡等病理过程，通过拮抗单一细胞因子难以治疗糖尿病视网膜病变。考虑到视网膜是一个复杂的结构，糖尿病视网膜病变的发病涉及视网膜内所有类型细胞和多条生化途径，因此糖尿病视网膜病变的治疗可能需要综合治疗，而并非单一靶点干预。此外，循环免疫细胞如中性粒细胞和巨噬细胞浸润视网膜，与活化的小胶质细胞共同参与糖尿病视网膜病变的发病机制。因此，探索免疫抑制或免疫调节也将成为治疗糖尿病视网膜病变的突破点。

文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年5期。