调节海马CA1区和运动皮质M1中特定异常钙信号延缓颞叶癫痫的进展

doi:10.4103/1673-5374.379048

摘要/Abstract

摘要：

细胞内钙离子的动态变化被认为与诱发颞叶癫痫有关，而且对海马区钙离子的调节已被证明可以影响颞叶癫痫。然而，调节海马CA1区锥体神经元的钙离子活动对颞叶癫痫的影响尚不清楚，而且迄今为止还未见自由活动的颞叶癫痫小鼠中海马和大脑皮质的异常钙信号在多个脑区中传播情况。在此，实验使用多通道纤维测光系统连续记录颞叶癫痫海马CA1区和运动皮质M1的钙信号变化。结果发现：（1）使用化学遗传法抑制双侧CA1锥体神经元能缓解颞叶癫痫发作，使得不同等级颞叶癫痫发作的潜伏期延长、高等级颞叶癫痫发作概率降低、颞叶癫痫发作期间的死亡率下降，以及发作后的恢复率增高；同时，CA1区锥体神经元抑制还能改善CA1区和M1的钙稳态异常，能减少两个脑区与颞叶癫痫发作相关的异常钙信号。（2）颞叶癫痫发作时CA1区与M1的钙信号具有一定同步性。颞叶癫痫发作时，无论是CA1和M1中所有神经细胞（包括所有神经元和胶质细胞）的钙信号，还是单独锥体神经元的钙信号，都具有一定同步性，并且这种同步性常随颞叶癫痫发作程度变高而增强。（3）CA1区和M1锥体神经元钙信号与不同颞叶癫痫发作之间的关系明晰。颞叶癫痫发作会伴随的复杂胞内Ca2+浓度变化，并且两个脑区的钙信号关系会随着行为变化而发生改变。实验结果表明，CA1区和M1之间的钙离子动态可以对不同等级的癫痫行为具有特异性，选择性地调节CA1区锥体神经元的异常钙离子信号可以有效缓解颞叶癫痫，从而阐明了颞叶癫痫诊断和治疗策略提供潜在新分子机制。

https://orcid.org/0000-0002-8195-8143 (Hui Shen); https://orcid.org/0000-0002-2210-0956 (Aili Liu)

Abstract: Temporal lobe epilepsy is a multifactorial neurological dysfunction syndrome that is refractory, resistant to antiepileptic drugs, and has a high recurrence rate. The pathogenesis of temporal lobe epilepsy is complex and is not fully understood. Intracellular calcium dynamics have been implicated in temporal lobe epilepsy. However, the effect of fluctuating calcium activity in CA1 pyramidal neurons on temporal lobe epilepsy is unknown, and no longitudinal studies have investigated calcium activity in pyramidal neurons in the hippocampal CA1 and primary motor cortex M1 of freely moving mice. In this study, we used a multi-channel fiber photometry system to continuously record calcium signals in CA1 and M1 during the temporal lobe epilepsy process. We found that calcium signals varied according to the grade of temporal lobe epilepsy episodes. In particular, cortical spreading depression, which has recently been frequently used to represent the continuously and substantially increased calcium signals, was found to correspond to complex and severe behavioral characteristics of temporal lobe epilepsy ranging from grade II to grade V. However, vigorous calcium oscillations and highly synchronized calcium signals in CA1 and M1 were strongly related to convulsive motor seizures. Chemogenetic inhibition of pyramidal neurons in CA1 significantly attenuated the amplitudes of the calcium signals corresponding to grade I episodes. In addition, the latency of cortical spreading depression was prolonged, and the above-mentioned abnormal calcium signals in CA1 and M1 were also significantly reduced. Intriguingly, it was possible to rescue the altered intracellular calcium dynamics. Via simultaneous analysis of calcium signals and epileptic behaviors, we found that the progression of temporal lobe epilepsy was alleviated when specific calcium signals were reduced, and that the end-point behaviors of temporal lobe epilepsy were improved. Our results indicate that the calcium dynamic between CA1 and M1 may reflect specific epileptic behaviors corresponding to different grades. Furthermore, the selective regulation of abnormal calcium signals in CA1 pyramidal neurons appears to effectively alleviate temporal lobe epilepsy, thereby providing a potential molecular mechanism for a new temporal lobe epilepsy diagnosis and treatment strategy.

Key words: Ca2+, calcium signals, chemogenetic methods, hippocampus, primary motor cortex, pyramidal neurons, temporal lobe epilepsy

. 调节海马CA1区和运动皮质M1中特定异常钙信号延缓颞叶癫痫的进展[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(2): 425-433.

Feng Chen, Xi Dong, Zhenhuan Wang, Tongrui Wu, Liangpeng Wei, Yuanyuan Li, Kai Zhang, Zengguang Ma, Chao Tian, Jing Li, Jingyu Zhao, Wei Zhang, Aili Liu, Hui Shen. Regulation of specific abnormal calcium signals in the hippocampal CA1 and primary cortex M1 alleviates the progression of temporal lobe epilepsy[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(2): 425-433.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

徐晓明教授（Xiao-ming Xu, Professor and Mari Hulman George Chair of Neurological Surgery, Scientific Director of Spinal Cord and Brain Injury Research Group, Indiana University School of Medicine）

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授和美国印第安纳大学徐晓明教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：天津医科大学谌辉团队发现抑制海马CA1锥体神经元可以缓解颞叶癫痫

天津医科大学的谌辉团队在发表于《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2024年第2期的最新研究发现全身性颞叶癫痫（TLE）的发生与CA1和运动皮质M1的钙信号异常紧密相关，随着TLE发作等级的增加，CA1和M1锥体神经元钙信号同步性增强。而通过化学遗传法特异性抑制CA1锥体神经元，减缓TLE发作进程、降低小鼠死亡率的效果。

颞叶癫痫是一种较为常见的癫痫发作类型，通常是由颞叶内的神经元异常放电所导致的。颞叶是大脑中的一个重要区域，涉及人类的重要认知和情感功能，如语言、记忆、视觉和听觉处理、情绪等。因此，颞叶癫痫可导致患者出现口语障碍、视觉幻觉、意识障碍、情绪波动等多种症状。目前癫痫主要以药物治疗为主，仍有部分癫痫患者经过长期药物治疗，还反复出现癫痫发作，其中70%为TLE 患者，TLE 具有高复发性、难治性等特点。目前认为，颞叶癫痫发作时颞叶内神经元的放电异常与神经递质、神经元内离子平衡失调等因素有关，钙活动介导的信号通路在调节动作电位传播中具有重要作用。在自由活动的颞叶癫痫小鼠中还没有研究报道海马和皮质的异常钙信号在多个脑区中的传播情况，这是一个值得关注的问题。

此次他们发现不同等级TLE发作会伴随特征各异的CA1和M1锥体神经元钙信号异常。通过化学遗传法特异性抑制CA1锥体神经元，可以间接影响M1锥体神经元的兴奋性，挽救中枢神经系统中的异常兴奋，达到了减缓TLE发作进程、改善CA1和M1钙稳态异常、降低小鼠死亡率的效果。

这项发现的重要性体现在如下几个方面：

1.使用化学遗传法抑制双侧CA1锥体神经元能缓解TLE发作，使得不同等级TLE发作的潜伏期延长、高等级TLE发作概率降低、TLE发作期间的死亡率下降，以及发作后的恢复率增高；同时，CA1锥体神经元抑制还能改善CA1和M1的钙稳态异常，能减少两个脑区与TLE发作相关的异常钙信号。

2.TLE 发作时CA1与M1的钙信号具有一定同步性。TLE发作时，无论是CA1和M1中所有神经细胞（包括所有神经元和胶质细胞）的钙信号，还是单独锥体神经元的钙信号，都具有一定同步性，并且这种同步性常随TLE发作程度变高而增强。

3.CA1和M1锥体神经元钙信号与不同TLE发作之间的关系明晰。不同等级的癫痫发作伴随小鼠不同的行为表征，在之前研究的基础上，本文对CA1和M1锥体神经元钙信号与不同发作行为之间的关系进行了详尽分析和阐述，提示TLE发作会伴随的复杂胞内Ca2+浓度变化，并且两个脑区的钙信号关系会随着行为变化而发生改变。

团队介绍

文章第一作者陈峰博士，共同第一作者董茜硕士，通讯作者天津医科大学谌辉教授。该项工作得到了中国国家自然科学基金和天津市研究生科研创新项目资助。