阿尔茨海默病的钙信号靶向：挑战和有前途的治疗途径

doi:10.4103/1673-5374.380898

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-8926-3960 (Betty Yuen Kwan Law)

Abstract: The critical role of calcium dyshomeostasis in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD): AD is a progressive neurodegenerative disease characterized by cognitive decline, memory impairment, and behavioral changes. With an estimated 50 million people being affected worldwide, the incidence of AD is constantly increasing globally. The hallmark of AD is the accumulation of amyloid-beta protein (Aβ) in the form of amyloid plaques and hyperphosphorylated tau protein in the form of neurofibrillary tangles. However, increasing evidence suggests that calcium ion (Ca2+) dysregulation also plays a crucial role in the pathogenesis of AD (Calvo-Rodriguez and Bacskai, 2021). As a key second messenger, Ca2+ regulates a wide range of cellular processes, including the release of neurotransmitters, gene expression, and cell death. Ca2+ also regulates the activity of Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II, which is critical for synaptic plasticity, learning, and memory (Kaushik et al., 2022). Alternation in the Ca2+ signal is an early event in the pathogenesis of AD, which can lead to synaptic dysfunction, neuronal loss, and cognitive impairment. Therefore, dysregulated Ca2+ level has a significant impact on the normal function and survival of neurons. The complex interplay among ion channels, pumps, and exchangers maintains intracellular Ca2+ levels within a steady range in neurons. Voltage-gated Ca2+ channels facilitate Ca2+ entry into the cell, which in turn triggers neurotransmitter release at the presynaptic terminal, allowing electrical signals to propagate throughout the brain. In AD, this delicate balance is disrupted partially via the increased level of Aβ oligomers, resulting in excessive Ca2+ influx into the cytosol, which may initiate a cascade of events ultimately leading to mitochondrial dysfunction and neuronal cell damage. Recent reports have confirmed that several Ca2+ pumps and exchangers responsible for maintaining intracellular Ca2+ balance were altered in AD. For example in the brain of AD patients, the expression and function of plasma membrane Ca2+-ATPase and Na+/Ca2+ exchanger were reduced, leading to elevated levels of intracellular Ca2+ (Calvo-Rodriguez and Bacskai, 2021). It has also been found that aberrant Ca2+ signaling in AD is caused by the over-activation of ryanodine receptors (RyRs) (Lacampagne et al., 2017) or inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (Takada et al., 2017) in the endoplasmic reticulum, leading to excessive Ca2+ release into the cytosol. Of note, there are other reported ion channels involved in the progression of AD, including Zn2+, Fe3+, Cu2+ and K+ channel (Wang and Wang, 2017) (Figure 1A). Recent findings support an upstream role for calcium dysregulation in memory decline associated with AD, and clearly implicate that limiting RyR2 opening time prevents and rescues neuronal hyperactivity, memory impairment, and neuronal loss, even in late AD (Yao et al., 2020). Coincidentally, our experiments also confirmed this hypothesis. We found that an increase in Aβ level can cause an elevation of intracellular calcium level by activating RyR2 channels on the endoplasmic reticulum, which further induces mitochondrial dysfunction through the endoplasmic reticulum-mitochondrial signaling cascade leading to neuronal cell damage (Song et al., 2023).

. 阿尔茨海默病的钙信号靶向：挑战和有前途的治疗途径[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(3): 501-502.

LinLin Song, YongPei Tang, Betty Yuen Kwan Law. Targeting calcium signaling in Alzheimer’s disease: challenges and promising therapeutic avenues[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(3): 501-502.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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文题：不超过 90个字母，20个单词。

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延伸阅读

NRR：中国澳门科技大学 Betty Yuen Kwan Law团队揭示鼻腔给药有望成为一种将药物输送到大脑治疗神经系统疾病的可行方法

在过去的二十年中，人们发现阿尔茨海默病的药物开发过程具有挑战性和争议性。目前，大多数阿尔茨海默病候选化合物是通过靶向β-淀粉样蛋白、tau 或炎症而开发的，但靶向钙信号的药物相对有限。虽然小分子化合物和单克隆抗体仍然是开发阿尔茨海默病药物的主要候选类型，但最近的研究还通过减轻钙失调介导的下游有害作用（如氧化应激和线粒体功能障碍）探索了几个新的治疗靶点。值得注意的是，一些抗氧化剂和线粒体靶向药物在临床前研究中显示出良好的疗效，并且正在进行临床试验评估。

来自中国澳门科技大学 Betty Yuen Kwan Law团队发现，金丝桃苷是一种天然药物食物同源化合物，可以稳定 RyR2 并维持内质网中正常的 Ca2+ 稳态。通过阻断由β-淀粉样蛋白和Ca2+失调引起的致病级联反应，金丝桃苷可作为一种安全且有前途的阿尔茨海默病治疗剂。然而，RyR2表达的过度减少也会对神经元功能产生有害影响，因此适当控制开放时间而不是完全阻断 RyR2 的功能和表达可能是通过RyR2调节阿尔茨海默病的更安全方法。尽管开发针对阿尔茨海默病的天然化合物的钙信号传导代表了一种有前途的治疗方法，但需要能够选择性地靶向特定钙通道或泵而不破坏正常神经元细胞功能的化合物的先决条件。由于钙通道在体内普遍表达，候选化合物的潜在脱靶系统效应仍值得进一步研究。鼻内药物给药可以延长金丝桃苷的半衰期，减缓消除率，并显著提高其生物利用度。因此，应进一步评估和提倡鼻腔给药治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。目前，大多数与脑靶向药物鼻脑给药相关的研究工作仅限于临床前研究，只有少数如盐酸艾斯氯胺酮抗抑郁鼻喷雾剂获得了市场批准。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年 3月 3 期发表。