自噬相关蛋白Atg9调控果蝇帕金森病的进程

doi:10.4103/1673-5374.382259

摘要/Abstract

摘要：

研究发现ATG9的分布异常与帕金森病密切相关,然而，ATG9在帕金森病中的确切作用，以及它是否在胶质细胞中发挥作用仍然未知。实验聚焦于胶质细胞Atg9的功能及致病机制研究，发现atg9在成年果蝇大脑胶质中高表达。通过免疫荧光染色和活细胞成像分析发现Atg9定位在胶质细胞的高尔基体、自噬体和溶酶体上，并与这些细胞器持续接触。RNA干扰（RNAi）敲降胶质细胞atg9的表达后，欧米茄体（Omegasome）和自噬体的数量减少，自噬底物的降解受到抑制，这表明与其他组织一样，胶质细胞Atg9调节自噬的早期步骤。重要的是，敲降胶质细胞atg9会诱发帕金森病相关症状，包括进行性多巴胺神经元损失和运动缺陷，以及胶质细胞活化。因此，该研究揭示了Atg9在胶质细胞中的自噬作用及其对帕金森病相关症状的调控作用，这些结果将为开发帕金森病的靶向治疗策略提供新的思路。

https://orcid.org/0000-0002-5706-0931 (Shiping Zhang)

Abstract: Parkinson’s disease is a progressive neurodegenerative disease characterized by motor deficits, dopaminergic neuron loss, and brain accumulation of α-synuclein aggregates called Lewy bodies. Dysfunction in protein degradation pathways, such as autophagy, has been demonstrated in neurons as a critical mechanism for eliminating protein aggregates in Parkinson’s disease. However, it is less well understood how protein aggregates are eliminated in glia, the other cell type in the brain. In the present study, we show that autophagy-related gene 9 (Atg9), the only transmembrane protein in the autophagy machinery, is highly expressed in Drosophila glia from adult brain. Results from immunostaining and live cell imaging analysis reveal that a portion of Atg9 localizes to the trans-Golgi network, autophagosomes, and lysosomes in glia. Atg9 is persistently in contact with these organelles. Lacking glial atg9 reduces the number of omegasomes and autophagosomes, and impairs autophagic substrate degradation. This suggests that glial Atg9 participates in the early steps of autophagy, and hence the control of autophagic degradation. Importantly, loss of glial atg9 induces parkinsonian symptoms in Drosophila including progressive loss of dopaminergic neurons, locomotion deficits, and glial activation. Our findings identify a functional role of Atg9 in glial autophagy and establish a potential link between glial autophagy and Parkinson’s disease. These results may provide new insights on the underlying mechanism of Parkinson’s disease.

Key words: Atg9, autophagy, glia, Parkinson’s disease

. 自噬相关蛋白Atg9调控果蝇帕金森病的进程[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(5): 1150-1155.

Shuanglong Yi, Linfang Wang, Margaret S. Ho, Shiping Zhang. The autophagy protein Atg9 functions in glia and contributes to parkinsonian symptoms in a Drosophila model of Parkinson’s disease[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(5): 1150-1155.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR: 上海科技大学生命科学与技术学院何淑君团队揭示胶质细胞在帕金森病进程中的重要调控作用

上海科技大学何淑君团队最新研究发现，自噬相关基因atg9在成年果蝇大脑的胶质细胞中大量表达并参与调控果蝇帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的进程。PD的致病机制在神经元中研究较多，但胶质细胞如何参与调控其进程知之甚少。该团队发现Atg9调控胶质细胞自噬发生及底物降解，并建立了胶质细胞自噬和帕金森病之间的潜在联系，这些结果可能为PD的靶向治疗提供新的思路。

PD是一种主要影响老年人的神经退行性疾病。在临床上，PD患者同时表现出运动症状（如运动迟缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳）和非运动症状（如抑郁症、睡眠障碍、失语症和认知障碍）。病理学上，患者大脑表现为黑质致密部多巴胺能神经元逐渐损失，以及由α-synuclein组成的Lewy小体的累积。神经元是PD发生的核心参与者，但是越来越多的证据表明胶质细胞在患者大脑中也被激活，并对PD的发病进程有重要调控作用，因此，越来越多的研究也在关注胶质细胞在PD中的调节作用及机制。#br# 自噬（Autophagy）通路能够清除有毒蛋白聚集体和有缺陷的线粒体，进而保护大脑免受神经退行性疾病的影响。自噬通过形成完整的自噬体（Autophagosome）包裹底物，随后与溶酶体融合从而降解底物。自噬功能受阻会导致蛋白的异常积累，与阿尔茨海默病、PD和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的发生密切相关。ATG9是自噬途径中唯一的跨膜蛋白，主要定位于高尔基体衍生的囊泡上，是自噬过程重要的膜来源。随着自噬的发生，ATG9在自噬前体和自噬体之间动态穿梭，通过多个细胞器包括高尔基体、自噬体和内涵体等进行运输，以促进自噬的进行。研究发现ATG9的分布异常与PD密切相关，α-synuclein过表达会导致ATG9异常分布。然而，ATG9在PD中的确切作用，以及它是否在胶质细胞中发挥作用仍然未知。

该团队聚焦于胶质细胞Atg9的功能及致病机制研究，发现atg9在成年果蝇大脑胶质中高表达。通过免疫荧光染色和活细胞成像分析发现Atg9定位在胶质细胞的高尔基体、自噬体和溶酶体上，并与这些细胞器持续接触。RNA干扰（RNAi）敲降胶质细胞atg9的表达后，欧米茄体（Omegasome）和自噬体的数量减少，自噬底物的降解受到抑制，这表明与其他组织一样，胶质细胞Atg9调节自噬的早期步骤。重要的是，敲降胶质细胞atg9会诱发PD相关症状，包括进行性多巴胺神经元损失和运动缺陷，以及胶质细胞活化。因此，该研究揭示了Atg9在胶质细胞中的自噬作用以及其对PD相关症状的调控作用，这些结果将为开发PD的靶向治疗策略提供新的思路。文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年第5期。

这项研究的重要性体现在如下几个方面：

1.该研究发现Atg9在果蝇大脑胶质细胞中高表达。生理情况下，Atg9在胶质细胞高尔基体、自噬体和溶酶体之间动态运动，并与这些细胞器持续接触。

2.该研究表明胶质细胞Atg9通过调控欧米茄体和自噬体的形成从而调控自噬早期步骤的发生。此外，胶质细胞Atg9调控自噬底物降解的效率，这与神经退行性疾病中的蛋白异常累积密切相关。

3.该研究发现胶质细胞Atg9在PD进程中发挥重要调控作用。通过使用果蝇帕金森病模型，该研究发现敲降胶质细胞中的atg9会诱发PD相关症状，例如进行性多巴胺能神经元损失和运动缺陷。

4.越来越多的研究表明胶质细胞活化和炎症是PD发病和进展的关键特征之一，神经元和胶质细胞之间的相互作用（crosstalk）也被证明发挥至关重要的作用。该团队发现敲降胶质细胞中的atg9会引起胶质细胞活化，导致更多炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokine)释放和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）产生，加速多巴胺能神经元的死亡。这些证据进一步揭示了胶质细胞在PD进程中的重要调控作用，也为PD的靶向治疗策略提供新的思路。

工作总结图：胶质细胞Atg9的定位及其调控PD进程的机制

注：胶质细胞Atg9在高尔基体、自噬体和溶酶体之间动态运动。胶质细胞中敲降atg9诱发PD相关症状，激活胶质细胞加速多巴胺神经元的死亡。

团队介绍

上海科技大学生命科学与技术学院的何淑君教授为主要作者之一，实验室助理研究员张柿平博士为本文的通讯作者，文章第一作者易双龙和第二作者汪林芳为实验室博士研究生。上海科技大学为唯一完成单位。本研究得到上海科技大学生命学院分子影像平台和分子细胞平台的帮助，并获得了上海科技大学科研启动基金及国家科学自然基金的支持。

何淑君教授课题组主要采用果蝇和小鼠模型，重点关注胶质细胞与神经元的互作机制，研究神经胶质细胞发育及功能，以及其在环路与神经退行性疾病发病机理的调控作用。主要原创性研究成果发表在PNAS、Sci Adv、Cell Res、Cell Reports、Nat Com等国际权威期刊，主持参与多项国家自然科学基金与国家重点基础研究发展计划。张柿平助理研究员主要研究方向为胶质细胞在神经退行性疾病中的调控作用与机制。代表性成果发表在PNAS、PLOS Genet、Oncogene、Int J Mol Sci、Cell Death Dis、Sci Rep等期刊。主持国家自然科学基金青年基金1项、中国博士后科学基金面上项目1项。

图片提供自：何淑君课题组