神经营养素 BNN-20 对黑质变性小鼠模型神经祖细胞移植后中脑神经发生的促进作用

doi:10.4103/1673-5374.385314

摘要/Abstract

摘要：

以往的研究结果表明，合成的神经营养素BNN-20在进行性黑质变性模型"小鼠的SNpc中表现出很强的神经保护和促神经源活性。实验从两个与临床相关的方面扩展了以往研究成果。首先，实验评估了 BNN-20 对人类诱导多能干细胞源性神经祖细胞和神经元的影响，这些细胞和神经元分别来自健康和帕金森病供体。其次，实验还评估了 BNN-20 是否能提高处于退化晚期的进行性黑质变性模型weaver小鼠神经祖细胞移植的效果。结果发现，BNN-20 对培养的人类诱导多能干细胞源性神经祖细胞的直接影响有限，可稍微增强其向神经元的分化，并部分逆转帕金森病供体产生的多巴胺能神经元的病理表型。与此相一致，实验发现 BNN-20 对移植到weaver小鼠黑质的神经祖细胞没有影响。然而，该移植明显诱导了整个中脑的内源性神经源反应，而这种反应在微神经营养素 BNN-20干预后显著增强。实验结果证明了BNN-20 可以特异性地增强中脑的内源性神经源反应，但对培养的人类诱导多能干细胞源性神经祖细胞缺乏类似的活性，说明BNN-20促神经源效应的体内特异性。

https://orcid.org/0000-0003-1035-0584 (Ilias Kazanis); https://orcid.org/0000-0001-5106-8214 (Theodora Mourtzi)

Abstract: We have previously shown the neuroprotective and pro-neurogenic activity of microneurotrophin BNN-20 in the substantia nigra of the “weaver” mouse, a model of progressive nigrostriatal degeneration. Here, we extended our investigation in two clinically-relevant ways. First, we assessed the effects of BNN-20 on human induced pluripotent stem cell-derived neural progenitor cells and neurons derived from healthy and parkinsonian donors. Second, we assessed if BNN-20 can boost the outcome of mouse neural progenitor cell intranigral transplantations in weaver mice, at late stages of degeneration. We found that BNN-20 has limited direct effects on cultured human induced pluripotent stem cell-derived neural progenitor cells, marginally enhancing their differentiation towards neurons and partially reversing the pathological phenotype of dopaminergic neurons generated from parkinsonian donors. In agreement, we found no effects of BNN-20 on the mouse neural progenitor cells grafted in the substantia nigra of weaver mice. However, the graft strongly induced an endogenous neurogenic response throughout the midbrain, which was significantly enhanced by the administration of microneurotrophin BNN-20. Our results provide straightforward evidence of the existence of an endogenous midbrain neurogenic system that can be specifically strengthened by BNN-20. Interestingly, the lack of major similar activity on cultured human induced pluripotent stem cell-derived neural progenitors and their progeny reveals the in vivo specificity of the aforementioned pro-neurogenic effect.

Key words: adult neurogenesis, BNN-20, brain-derived neurotrophic factor, cell replacement, induced pluripotent stem cells (iPSCs), neurotrophic factors, Parkinson’s disease, substantia

. 神经营养素 BNN-20 对黑质变性小鼠模型神经祖细胞移植后中脑神经发生的促进作用[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(6): 1318-1324.

Theodora Mourtzi, Nasia Antoniou, Christina Dimitriou, Panagiotis Gkaravelas, Georgia Athanasopoulou, Panagiota Nti Kostantzo, Olga Stathi, Efthymia Theodorou, Maria Anesti, Rebecca Matsas, Fevronia Angelatou, Georgia Kouroupi, Ilias Kazanis. Enhancement of endogenous midbrain neurogenesis by microneurotrophin BNN-20 after neural progenitor grafting in a mouse model of nigral degeneration[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(6): 1318-1324.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR: 希腊帕特雷大学学者证实神经营养素 BNN-20 对帕金森病中脑神经发生的促进作用具有体内特异性

细胞替代疗法作为治疗神经退行性疾病的一种可能方法，已经得到了深入研究。帕金森病的特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的特定缺失，而细胞替代疗法则可解决帕金森病的这一问题。细胞替代疗法可以基于细胞移植，或通过药物招募内源性脑神经祖细胞。另一种策略可能是施用神经营养素/神经营养因子本身或作为细胞替代疗法的补充。这些分子能增强移植细胞的活力、分化和刺激内源性神经发生。

以往的研究结果表明，合成的微神经营养素BNN-20在进行性黑质变性模型weaver小鼠的黑质致密部中表现出很强的神经保护和促神经源活性。BNN-20是BDNF的微分子模拟物，具有很强的抗氧化、抗炎和神经保护特性，能增强黑质致密部中的内源性多巴胺能神经发生，并改善行为学表现。希腊帕特雷大学的Theodora Mourtz所在研究团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2024年第6期上发表的研究中，以两种更具临床意义的方式扩展了这项研究。首先，该研究评估了BNN-20对人类诱导多能干细胞源性神经祖细胞和神经元的影响，这些神经祖细胞和神经元来自健康和帕金森病供体。其次，实验评估 BNN-20 是否能提高weaver小鼠黑质致密部中神经祖细胞移植的效果。

结果发现，BNN-20 对培养的人类诱导多能干细胞源性神经祖细胞的直接影响有限，可稍微增强其向神经元的分化，并部分逆转帕金森病供体产生的多巴胺能神经元的病理表型。与此相一致，实验发现 BNN-20 对移植到weaver小鼠黑质的神经祖细胞没有影响。然而，该移植明显诱导了整个中脑的内源性神经源反应，而这种反应在微神经营养素 BNN-20干预后显著增强。实验结果证明了BNN-20 可以特异性地增强中脑的内源性神经源反应，但对培养的人类诱导多能干细胞源性神经祖细胞缺乏类似的活性，说明BNN-20促神经源效应的体内特异性，说明BNN-20作为细胞替代疗法的补充，在治疗帕金森病方面具有潜力。