增强 V2 区神经元结构可塑性预防衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型的物体识别记忆缺陷

doi:10.4103/1673-5374.389301

摘要/Abstract

摘要：

记忆力减退与衰老以及许多精神、神经和神经退行性疾病有关，而迄今为止研究的药物疗效都不理想。在视觉皮层 V2 区使用与 G 蛋白信号调节器 14 的 414 个氨基酸（RGS14414）蛋白相对应的基因进行治疗，能够诱导物体识别记忆增强。实验发现，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中相对不受影响的大脑区域 V2 区域使用 RGS14414 进行同样的治疗，可在幼年动物身上产生持久的物体识别记忆增强效果，并可防止衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型中的物体识别记忆缺陷。此外，记忆缺陷的预防是通过增加神经元树突分支和树突棘密度以及上调脑源性神经营养因子表达水平来实现的。在经RGS14414处理的衰老大鼠和阿尔茨海默病小鼠中敲除脑源性神经营养因子基因会导致神经元结构可塑性的上调和记忆障碍的预防完全丧失。这些结果表明，脑源性神经营养因子介导的 V2 区神经元结构可塑性对预防 RGS14414 处理的衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型的记忆缺陷至关重要。因此，关于 RGS14414 基因介导的 V2 区神经元回路激活的研究结果在治疗记忆缺陷方面具有重要意义。

https://orcid.org/0000-0003-0742-399X (Zafar U. Khan)

Abstract: Memory deficit, which is often associated with aging and many psychiatric, neurological, and neurodegenerative diseases, has been a challenging issue for treatment. Up till now, all potential drug candidates have failed to produce satisfactory effects. Therefore, in the search for a solution, we found that a treatment with the gene corresponding to the RGS14414 protein in visual area V2, a brain area connected with brain circuits of the ventral stream and the medial temporal lobe, which is crucial for object recognition memory (ORM), can induce enhancement of ORM. In this study, we demonstrated that the same treatment with RGS14414 in visual area V2, which is relatively unaffected in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, produced long-lasting enhancement of ORM in young animals and prevent ORM deficits in rodent models of aging and Alzheimer’s disease. Furthermore, we found that the prevention of memory deficits was mediated through the upregulation of neuronal arborization and spine density, as well as an increase in brain-derived neurotrophic factor (BDNF). A knockdown of BDNF gene in RGS14414-treated aging rats and Alzheimer’s disease model mice caused complete loss in the upregulation of neuronal structural plasticity and in the prevention of ORM deficits. These findings suggest that BDNF-mediated neuronal structural plasticity in area V2 is crucial in the prevention of memory deficits in RGS14414-treated rodent models of aging and Alzheimer’s disease. Therefore, our findings of RGS14414 gene-mediated activation of neuronal circuits in visual area V2 have therapeutic relevance in the treatment of memory deficits.

Key words: behavioral performance, brain-derived neurotrophic factor, cognitive dysfunction, episodic memory, memory circuit activation, memory deficits, memory enhancement, object recognition memory, prevention of memory loss, regulator of G protein signaling

. 增强 V2 区神经元结构可塑性预防衰老和阿尔茨海默病啮齿动物模型的物体识别记忆缺陷[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 19(8): 1835-1841.

Irene Navarro-Lobato, Mariam Masmudi-Martín, Manuel F. López-Aranda, Juan F. López-Téllez, Gloria Delgado, Pablo Granados-Durán, Celia Gaona-Romero, Marta Carretero-Rey, Sinforiano Posadas, María E. Quiros-Ortega, Zafar U. Khan. Promotion of structural plasticity in area V2 of visual cortex prevents against object recognition memory deficits in aging and Alzheimer’s disease rodents[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 19(8): 1835-1841.

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引言

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延伸阅读

NRR：西班牙学者揭示RGS14414基因疗法预防记忆衰退的机制

完整的记忆对我们进行日常生活活动至关重要，例如在熟悉的环境中开车、管理财务、记住孙子的生日、记住吃药以及学习使用新电脑。然而，记忆缺陷不仅与许多精神、神经和神经退行性疾病有关，而且也存在于正常衰老过程中。增强记忆的药理化合物被视为治疗记忆缺陷或缓解记忆衰老效应的一种策略。然而，迄今为止研究的许多药剂和其他记忆增强剂不仅未能在各种记忆中产生稳定和一致的效果，而且对记忆缺陷的影响有限甚至没有影响，因此人们一直在寻找一种适当的策略。西班牙马拉加大学的Zafar U. Khan等之前的研究表明，与 G 蛋白信号转导调节因子 14 的 414 个氨基酸（RGS14414）蛋白相对应的基因激活视觉皮层 V2 区可诱导物体识别记忆（ORM）的持久增强，而物体识别记忆是一种外显记忆，主要受记忆障碍患者或个体的影响。此外，选择性地消除该脑区的神经元也会减弱有记忆障碍记忆的增强。这一观察结果进一步表明，V2 区神经元在RGS14414基因介导的 ORM 长效增强中起着至关重要的作用。有研究表明，V2区神经元与从枕叶视觉皮层到颞叶内侧和额叶区域的腹侧通路相互连接，该通路维持着物体记忆功能。因此，用RGS14414治疗激活 V2 区后，ORM 的持久增加可能会促进记忆衰退的抵抗力。

Zafar U. Khan等在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年8期的研究中，研究在正常衰老和阿尔茨海默病（AD）模型中使用RGS14414基因干预 V2 区域是否能预防 ORM 缺陷，并进一步探讨了这些啮齿类动物模型中 ORM 下降抵抗的内在机制。研究结果表明，V2区的RGS14414基因干预足以预防衰老大鼠和AD小鼠的ORM缺陷，而这种由RGS14414介导的预防是通过增加神经元树突分支和树突棘密度以及上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平来实现的。因此，关于RGS14414基因介导的 V2 区神经元回路激活的研究结果在治疗记忆缺陷方面具有重要意义。