在帕金森病酵母模型中调节有益的钙调磷酸酶活性以对抗α-突触核蛋白毒性

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01917

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0009-0004-4083-6459 (Srishti Chawla)

Abstract: Calcineurin (CN) is a calcium- and calmodulin-dependent serine/threonine that has been studied in many model organisms including yeast, filamentous fungi, plants, and mammals. Its biological functions range from ion homeostasis and virulence in lower eukaryotes to T-cell activation in humans by human nuclear factors of activated T-cells. CN is a heterodimeric protein consisting of a catalytic subunit, calcineurin A (Cna1p), which contains an active site with a dinuclear metal center, and a regulatory Ca2+ binding subunit called calcineurin B (Cnb1p) required to activate Cna1p. The calcineurin B subunit has been highly conserved through evolution: For example, the mammalian calcineurin B shows 54% identity with calcineurin B from Saccharomyces cerevisiae. Notably, CN regulates post-translational modifications of target proteins and gene expression in parallel. The substrate selection for CN includes, but is not limited to, transcription factors, ion pumps/channels, proteins associated with mitochondria, vesicle trafficking and the polarity machinery through interactions with microtubules. The docking sites such as Short linear motifs or LxVP drive CN’s dynamic interaction and selection of its targets. The CN substrate networks in yeast and animals are distinct but share a common repertoire of target kinases, such as PKA, PKC, AKT, CAMKL, and proline-directed GSK3, CDK, and MAPK kinases. Rcn1p/RCAN1p, which regulates and activates CN in a feedback loop–dependent manner during Ca2+ stress, is the only CN target known to be conserved in yeast and mammals (Creamer, 2020). Interestingly, altered RCAN1 expression is associated with Down’s syndrome whereas its elevated expression is associated with the onset of neuronal Alzheimer’s disease (AD), Huntington’s disease, and Parkinson’s disease (PD) pathology in human patients.

. 在帕金森病酵母模型中调节有益的钙调磷酸酶活性以对抗α-突触核蛋白毒性[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(1): 199-200.

Srishti Chawla, Mikael Molin, Thomas Nystrom. Tuning beneficial calcineurin phosphatase activation to counter α-synuclein toxicity in a yeast model of Parkinson’s disease[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(1): 199-200.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

徐晓明教授（Xiao-ming Xu, Professor and Mari Hulman George Chair of Neurological Surgery, Scientific Director of Spinal Cord and Brain Injury Research Group, Indiana University School of Medicine）

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授和美国印第安纳大学徐晓明教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：瑞典查尔姆斯理工大学 Srishti Chawla团队提出钙调磷酸酶B的相对生成与钙调磷酸酶活性和各种神经系统疾病中蛋白质错误折叠的神经保护之间有相关性

钙调磷酸酶是一种钙和钙调蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸，已在许多模型生物中进行了研究，包括酵母、丝状真菌、植物和哺乳动物。其生物学功能涵盖从低等真核生物的离子稳态和毒力到人类 T 细胞的激活。钙调磷酸酶是一种异二聚体蛋白，由催化亚基钙调神经磷酸酶 A (Cna1p)（包含具有双核金属中心的活性位点）和称为钙调神经磷酸酶 B (Cnb1p) 的调节性 Ca²⁺ 结合亚基组成，后者是激活 Cna1p 所必需的。钙调磷酸酶信号传导与阿尔茨海默病的病理学有关，因为可溶性 Aβ 聚集物介导的下游效应之一是钙调神经磷酸酶的过度激活。研究表明，钙调磷酸酶过度活跃可能导致记忆障碍、神经炎症和神经元死亡，这些都是阿尔茨海默病的病理机制。在神经元等有丝分裂后细胞中，重要蛋白质稳态的维持与钙调磷酸酶密切相关，钙调磷酸酶的失活和过度激活在蛋白质错误折叠相关的神经退行性疾病以及非神经淀粉样蛋白相关疾病中发挥着核心作用。

来自瑞典查尔姆斯理工大学 Srishti Chawla团队认为，衰老是一个复杂的过程，与多种细胞功能障碍的出现有关。衰老的标志之一是蛋白质的聚集，这不仅会导致其他蛋白质的错误折叠，成为神经疾病的主要原因，同时分子拥挤也会导致氧化应激。衰老的一个主要标志是Ca²⁺储存和细胞器和细胞质之间的通量失调，导致异常的钙调磷酸酶信号。钙调磷酸酶活性的丧失和过度对细胞存活都是致命的。药物FK506具有治疗效果，但存在剂量依赖性。通过将Cnb1p的天然启动子交换为组成型GPD启动子，促进Cnb1p的产生，从而使钙调磷酸酶活性适度增加，支持年轻和年老细胞对抗蛋白质聚集，并提供抵抗帕金森病蛋白α-突触核蛋白毒性作用的能力。然而，钙/钙调神经磷酸酶信号维持胞浆蛋白稳态和拯救突触核蛋白病细胞的确切分子机制尚不清楚。显示Cnb1p产生增强的出芽酵母模型可以进一步用来描述它的剂量调节如何激发保护性钙调磷酸酶磷酸酶活性，从而调节疾病特异性蛋白质的错误折叠。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年 1月 1 期发表。