水通道蛋白4-IgG 血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病：基于发病机制实验模型研究的最新信息

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01325

摘要/Abstract

摘要：

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组发生于中枢神经系统的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，会导致永久性视力丧失和运动功能障碍。由于确切的致病机制尚不清楚，因此至今没有有效的治疗方法。因此，视神经脊髓炎谱系疾病实验模型对于探索其发病机制和筛选治疗靶点至关重要。由于大多数视神经脊髓炎谱系疾病患者对高度表达于星形胶质细胞内膜上的水通道蛋白4的 IgG 自身抗体呈血清阳性，因此大多数实验模型都是以水通道蛋白4-IgG 为基础开发的，而水通道蛋白4-IgG 最初的标靶是星形胶质细胞。目前的实验模型已成功模拟了视神经脊髓炎谱系疾病的许多病理特征，如水通道蛋白4缺失、星形胶质细胞病变、粒细胞和巨噬细胞浸润、补体激活、脱髓鞘和神经元缺失，但它们并不能完全捕捉人类视神经脊髓炎谱系疾病的病理过程。这篇综述总结了目前发现视神经脊髓炎谱系疾病的致病机制以及相关的体外、体内和体外实验模型的发展，提出了有待进一步研究的潜在致病机制，并为实验模型的选择提供指导。此外，还总结了基于实验模型的视神经脊髓炎谱系疾病病理和疗法的最新信息，为临床试验提供了进一步的治疗靶点和理论依据。

https://orcid.org/0000-0002-0370-5108 (Li Xu); https://orcid.org/0000-0001-7048-108X (Changyong Tang)

Abstract: Neuromyelitis optica spectrum disorders are neuroinflammatory demyelinating disorders that lead to permanent visual loss and motor dysfunction. To date, no effective treatment exists as the exact causative mechanism remains unknown. Therefore, experimental models of neuromyelitis optica spectrum disorders are essential for exploring its pathogenesis and in screening for therapeutic targets. Since most patients with neuromyelitis optica spectrum disorders are seropositive for IgG autoantibodies against aquaporin-4, which is highly expressed on the membrane of astrocyte endfeet, most current experimental models are based on aquaporin-4-IgG that initially targets astrocytes. These experimental models have successfully simulated many pathological features of neuromyelitis optica spectrum disorders, such as aquaporin-4 loss, astrocytopathy, granulocyte and macrophage infiltration, complement activation, demyelination, and neuronal loss; however, they do not fully capture the pathological process of human neuromyelitis optica spectrum disorders. In this review, we summarize the currently known pathogenic mechanisms and the development of associated experimental models in vitro, ex vivo, and in vivo for neuromyelitis optica spectrum disorders, suggest potential pathogenic mechanisms for further investigation, and provide guidance on experimental model choices. In addition, this review summarizes the latest information on pathologies and therapies for neuromyelitis optica spectrum disorders based on experimental models of aquaporin-4-IgG-seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders, offering further therapeutic targets and a theoretical basis for clinical trials.

Key words: aquaporin-4, experimental model, neuromyelitis optica spectrum disorder, pathogenesis

. 水通道蛋白4-IgG 血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病：基于发病机制实验模型研究的最新信息[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2024, 20(2): 354-365.

Li Xu, Huiming Xu, Changyong Tang. Aquaporin-4-IgG-seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders: progress of experimental models based on disease pathogenesis[J]. Neural Regeneration Research, 2024, 20(2): 354-365.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR：中山大学附属第三医院的徐莉团队总结视神经脊髓炎谱系疾病的致病机制以及基于水通道蛋白4-IgG实验模型的发展

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种神经炎性脱髓鞘疾病，主要累及脊髓和视神经，偶尔也会累及大脑，导致横贯性脊髓炎、视神经炎和脑炎。大多数 NMOSD 患者针对水通道 aquaporin-4 (AQP4) 的 IgG 自身抗体呈血清阳性，而水通道 aquaporin-4 (AQP4) 在星形胶质细胞内膜上高度表达。某些病理特征与 NMOSD 的进展有关，包括 1）星形胶质细胞病变，星形胶质细胞最初随着胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和补体 C3 的增加而被激活，随后星形胶质细胞损伤，其特征是 AQP4 和 GFAP 的丧失；2）炎症反应，包括粒细胞和巨噬细胞浸润、小胶质细胞活化、补体激活和促炎症细胞因子的大量释放；3）血脑屏障破坏、脱髓鞘、神经元丢失和组织瘢痕。这些病理变化最终导致临床表现为不可逆的肢体无力或瘫痪以及视觉功能障碍。

虽然 NMOSD 的致病机制尚未完全明了，但一些研究表明，AQP4-IgG 在 NMOSD 的发病机制中起着关键作用，可诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。此外，AQP4 细胞内化、AQP4 水转运抑制、AQP4 敏感的 T 细胞以及 AQP4-IgG 对细胞的直接损伤也被认为是 NMOSD 的潜在致病机制。AQP4 是视神经脊髓炎（NMO）中定义明确的免疫靶点，这为建立实验模型提供了逻辑基础。因此，人们开发了各种体外和体内模型来模拟 NMOSD 的病变和功能障碍，从而帮助人们加深对该疾病的了解，并探寻候选疗法。

由于大多数视神经脊髓炎谱系疾病患者对高度表达于星形胶质细胞内膜上的水通道蛋白4的 IgG 自身抗体呈血清阳性，因此大多数实验模型都是以水通道蛋白4-IgG 为基础开发的，而水通道蛋白4-IgG 最初的标靶是星形胶质细胞。目前的实验模型已成功模拟了视神经脊髓炎谱系疾病的许多病理特征，如水通道蛋白4缺失、星形胶质细胞病变、粒细胞和巨噬细胞浸润、补体激活、脱髓鞘和神经元缺失，但它们并不能完全捕捉人类视神经脊髓炎谱系疾病的病理过程。中山大学附属第三医院的徐莉等在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2025年第2期上发表的综述总结了目前发现视神经脊髓炎谱系疾病的致病机制以及相关的体外、体内和体外实验模型的发展，提出了有待进一步研究的潜在致病机制，并为实验模型的选择提供指导。此外，还总结了基于实验模型的视神经脊髓炎谱系疾病病理和疗法的最新信息，为临床试验提供了进一步的治疗靶点和理论依据。