促炎症消退介质降低人类单核细胞源性小胶质细胞中Aβ42诱导的基因表达

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01688

摘要/Abstract

摘要：

包括Maresin 1（MaR1）在内的新型促炎症消退介质在阿尔茨海默病大脑中的水平降低，这表明它们是治疗阿尔茨海默病的一个新靶点，可预防/阻止炎症并对抗疾病病理。因此，弄清它们是否能抵消淀粉样β蛋白诱导的基因和蛋白变化非常重要。为此，实验分析了人类单核细胞源性小胶质细胞与体外模拟神经炎症及其在阿尔茨海默病背景下治疗方法的关系，并研究了MaR1对Aβ42诱导的阿尔茨海默病样炎症的促进消退生物活性。实验对RNA序列数据和分泌蛋白进行分析的结果显示，Aβ42孵育后单核细胞源性小胶质细胞与人脑小胶质细胞的阿尔茨海默病样神经炎症相似。MaR1 对 Aβ42 影响的保护作用是由炎症转录网络的再平衡介导的，其中 NFκB 通路中的基因转录调节起了主要作用。总之，单核细胞源性小胶质细胞是研究阿尔茨海默病样炎症和药物反应的一个相关体外小胶质细胞模型。MaR1能改善Aβ42诱导的多种阿尔茨海默病重要基因的变化，突出了其作为阿尔茨海默病治疗靶点的潜力。

https://orcid.org/0000-0002-9991-7534 (Xiaofei Li); https://orcid.org/0000-0002-8314-0927 (Marianne Schultzberg)

Abstract: Specialized pro-resolving lipid mediators including maresin 1 mediate resolution but the levels of these are reduced in Alzheimer’s disease brain, suggesting that they constitute a novel target for the treatment of Alzheimer’s disease to prevent/stop inflammation and combat disease pathology. Therefore, it is important to clarify whether they counteract the expression of genes and proteins induced by amyloid-β. With this objective, we analyzed the relevance of human monocyte–derived microglia for in vitro modeling of neuroinflammation and its resolution in the context of Alzheimer’s disease and investigated the pro-resolving bioactivity of maresin 1 on amyloid-β42–induced Alzheimer’s disease–like inflammation. Analysis of RNA-sequencing data and secreted proteins in supernatants from the monocyte-derived microglia showed that the monocyte-derived microglia resembled Alzheimer’s disease–like neuroinflammation in human brain microglia after incubation with amyloid-β42. Maresin 1 restored homeostasis by down-regulating inflammatory pathway related gene expression induced by amyloid-β42 in monocyte-derived microglia, protection of maresin 1 against the effects of amyloid-β42 is mediated by a re-balancing of inflammatory transcriptional networks in which modulation of gene transcription in the nuclear factor-kappa B pathway plays a major part. We pinpointed molecular targets that are associated with both neuroinflammation in Alzheimer’s disease and therapeutic targets by maresin 1. In conclusion, monocyte-derived microglia represent a relevant in vitro microglial model for studies on Alzheimer’s disease-like inflammation and drug response for individual patients. Maresin 1 ameliorates amyloid-β42–induced changes in several genes of importance in Alzheimer’s disease, highlighting its potential as a therapeutic target for Alzheimer’s disease.

Key words: Alzheimer’s disease, amyloid-β, maresin, microglia, monocyte, neuroinflammation, resolution, RNA-sequencing, specialized pro-resolving lipid mediator

. 促炎症消退介质降低人类单核细胞源性小胶质细胞中Aβ42诱导的基因表达[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(3): 873-886.

Ying Wang, Xiang Zhang, Henrik Biverstål, Nicolas G. Bazan, Shuai Tan, Nailin Li, Makiko Ohshima, Marianne Schultzberg, Xiaofei Li. Pro-resolving lipid mediator reduces amyloid-β42–induced gene expression in human monocyte–derived microglia[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(3): 873-886.

参考文献

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延伸阅读

NRR： 瑞典学者发现阿尔茨海默病治疗的新靶点：MaR1

全基因组关联研究（GWAS）显示，一些免疫基因与阿尔茨海默病风险增加有关，包括补体受体-1、CD33和髓细胞上表达的触发受体2，这些基因主要由小胶质细胞表达。为了更好地了解阿尔茨海默病发病机制的炎症轴并发现新的治疗靶点，有必要更好地了解阿尔茨海默病中的小胶质细胞。由于从阿尔茨海默病人脑中获得的小胶质细胞有限，以及小鼠小胶质细胞原代培养物或人类小胶质细胞系的局限性（如物种差异或基因型和表型随传代变化），以前开发的人类单核细胞源性小胶质细胞模型已成为一种极具潜力的模型，它与人类小胶质细胞相似，可用于研究小胶质细胞对阿尔茨海默病进展的反应、对炎症的影响以及对人类小胶质细胞的潜在药物筛选。

炎症通常以其消退而告终，在此期间，特异性促炎症消退介质的活动会促进炎症恢复到平衡状态（即愈合）。慢性炎症性疾病与炎症解决功能障碍有关。因此，阿尔茨海默病死后脑组织和脑脊液样本中的特异性促炎症消退介质水平降低，阿尔茨海默病大脑中特异性促炎症消退介质受体的表达也发生了改变。此外，在阿尔茨海默病小鼠模型中进行的体内研究显示，特异性促炎症消退介质对炎症和认知功能有有益影响。

Maresin 1（MaR1）是一种从 n-3 脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）中提取的生物活性脂质，有研究者在小鼠腹膜炎的渗出液中发现了这种特异性促炎症消退介质。此后，MaR1 被描述为具有各种有益的促进体内平衡的作用，如减轻促炎反应、促进病原体吞噬和神经保护。这些作用，加上瑞典卡罗林斯卡医学院Marianne Schultzberg和Xiaofei Li研究团队以往发现阿尔茨海默病患者海马和内耳皮层和脑脊液中MaR1水平降低的结果，支持了MaR1是一种有希望治疗阿尔茨海默病的候选药物的观点。

为了进一步扩展MaR1对人类小胶质细胞与阿尔茨海默病神经炎症相关影响的认识，并分析其是否能抵消Aβ诱导的基因和蛋白变化。实验使用了之前开发的由新鲜人血单核细胞（MdM）分化而成的小胶质细胞模型的改良版。研究人员利用 RNA 序列分析（RNA-seq）和通路分析描述了转录组的特征，目的是揭示 MaR1 解决炎症问题的潜在分子机制，并评估 MaR1 影响暴露于促炎性阿尔茨海默病分子病原体 Aβ42 的单核细胞源性小胶质细胞中基因表达以及各种分泌性炎症因子分泌的潜力。

总之，Marianne Schultzberg和Xiaofei Li研究团队在《中国神经再生研究（英文版）》（NRR）2025年第3期发表的研究结果有力地支持了一种假说，即MaR1 可在阿尔茨海默病中发挥保护作用，并进一步增强了 MaR1 和其他特异性促炎症消退介质作为阿尔茨海默病治疗靶点的潜力。此外，数据还表明，MaR1 对 Aβ42 影响的保护作用是由炎症转录网络的再平衡介导的，其中 NFκB 通路中的基因转录调节起了主要作用。此外，该研究还提供了进一步的证据，证明人类小胶质细胞的单核细胞源性小胶质细胞除了在基因和蛋白表达水平上与人类小胶质细胞相似外，单核细胞源性小胶质细胞模型的优势还在于其生产过程相对不复杂，而且可以获得患者特异性小胶质细胞。