间充质干细胞源性细胞外囊泡在改善青春期酒精暴露诱发的海马 NLRP3 炎症中的新作用

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01397

摘要/Abstract

摘要：

既往研究发现，乙醇处理过的星形胶质细胞和长期饮酒的小鼠体内的 NLRP3（含 NOD，LRR 和 pyrin 结构域的蛋白 3）-炎症小体复合物的激活可能与神经炎症和脑损伤有关。间充质干细胞源性细胞外囊泡（MSC-EVs）可减轻前额叶皮层的神经炎症反应、髓鞘和突触结构改变。此外，它们还能缓解青少年小鼠因酒精暴露而引起的认知和记忆功能障碍。实验探讨了抑制 NLRP3 炎症小体活化的间充质干细胞源性细胞外囊泡是否能减轻酒精暴露青少年小鼠的海马神经炎症。结果显示，间充质干细胞源性细胞外囊泡能改善海马NLRP3炎性体复合体和其他NLRs炎性体（如 IL-1β，IL-18，iNOS，NF-κB，MCP-1 和 CX3CL1）和 miRNA（miR-21a-5p，miR-146a-5p 和 miR-141-5p）的改变。生物信息学分析进一步揭示了 miR-21a-5p 和 miR-146a-5p 与炎症靶基因和 NOD 样受体信号通路的关系。综上所述，间充质干细胞源性细胞外囊泡可减轻青春期酒精暴露诱发的与NLRP3炎性体激活相关的海马神经炎症反应，因而对青春期酒精暴露的神经炎症具有治疗潜力。

https://orcid.org/0000-0003-1420-631X (María Pascual)

Abstract: Our previous studies have reported that activation of the NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3)-inflammasome complex in ethanol-treated astrocytes and chronic alcohol-fed mice could be associated with neuroinflammation and brain damage. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles (MSC-EVs) have been shown to restore the neuroinflammatory response, along with myelin and synaptic structural alterations in the prefrontal cortex, and alleviate cognitive and memory dysfunctions induced by binge-like ethanol treatment in adolescent mice. Considering the therapeutic role of the molecules contained in mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles, the present study analyzed whether the administration of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles isolated from adipose tissue, which inhibited the activation of the NLRP3 inflammasome, was capable of reducing hippocampal neuroinflammation in adolescent mice treated with binge drinking. We demonstrated that the administration of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles ameliorated the activation of the hippocampal NLRP3 inflammasome complex and other NLRs inflammasomes (e.g., pyrin domain-containing 1, caspase recruitment domain-containing 4, and absent in melanoma 2, as well as the alterations in inflammatory genes (interleukin-1β, interleukin-18, inducible nitric oxide synthase, nuclear factor-kappa B, monocyte chemoattractant protein-1, and C–X3–C motif chemokine ligand 1) and miRNAs (miR-21a-5p, miR-146a-5p, and miR-141-5p) induced by binge-like ethanol treatment in adolescent mice. Bioinformatic analysis further revealed the involvement of miR-21a-5p and miR-146a-5p with inflammatory target genes and NOD-like receptor signaling pathways. Taken together, these findings provide novel evidence of the therapeutic potential of MSC-derived EVs to ameliorate the hippocampal neuroinflammatory response associated with NLRP3 inflammasome activation induced by binge drinking in adolescence.

Key words: adolescence, binge-like ethanol treatment, extracellular vesicles, hippocampus, mesenchymal stem cells, neuroinflammation, NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3)

. 间充质干细胞源性细胞外囊泡在改善青春期酒精暴露诱发的海马 NLRP3 炎症中的新作用[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(4): 1153-1163.

Susana Mellado, María José Morillo-Bargues, Carla Perpiñá-Clérigues, Francisco García-García, Victoria Moreno-Manzano, Consuelo Guerri, María Pascual. The emerging role of mesenchymal stem cell–derived extracellular vesicles to ameliorate hippocampal NLRP3 inflammation induced by binge-like ethanol treatment in adolescence[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(4): 1153-1163.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR： 西班牙瓦伦西大学医学与牙科学院María Pascual团队揭示间充质干细胞源性细胞外囊泡减轻青少年酗酒神经炎症的作用

核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs）是先天性免疫传感器的主要信号之一，可对组织损伤、病原体入侵和应激条件做出即时反应。NLRs 的激活能够形成炎性体，炎性体是激活 caspase-1 的多蛋白复合物，导致白细胞介素1β和白细胞介素18等促炎细胞因子的加工和分泌。

在 NLRs 中，NLRP3 是目前描述最全面的炎性体，在先天性免疫系统中发挥着重要作用。在应对微生物感染和细胞损伤时，它介导 caspase-1 激活并释放促炎细胞因子白细胞介素1β/白细胞介素18。西班牙瓦伦西大学医学与牙科学院María Pascual团队既往的研究表明，在培养的星形胶质细胞和野生型小鼠的大脑皮质中，Caspase-1 会被激活，并诱导白细胞介素1β和白细胞介素18，这反过来又会导致神经炎症和脑损伤。

海马区是青春期发育最关键的脑区之一。María Pascual等以往的研究表明，青少年时期酗酒会激活神经胶质细胞中的先天性免疫受体 Toll样受体4。这种激活可导致细胞因子和趋化因子的释放，引起神经炎症和神经损伤。Toll样受体4 反应的激活还与青少年小鼠酗酒诱发的记忆和学习功能障碍有关。值得注意的是，他们的研究结果表明，间充质干细胞源性细胞外囊泡可恢复前额叶皮层的神经炎症反应以及髓鞘和突触结构改变。此外，它们还能缓解青少年小鼠因狂饮乙醇而引起的认知和记忆功能障碍。

María Pascual等在《中国神经再生研究（英文版）》（NRR）2025年第4期发表的研究证据表明，间充质干细胞源性细胞外囊泡可改善 NLRP3 炎症体介导的神经炎症以及海马中的炎症相关基因和 microRNAs。证明了间充质干细胞源性细胞外囊泡海马神经炎症免疫反应中的保护功能，并揭示其相关机制。