MET 受体酪氨酸激酶促进成人大脑皮质回路中功能性突触的生成

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01471

摘要/Abstract

摘要：

大脑回路中突触和功能连接的丧失与衰老和神经退行性病变有关，然而，关于促进突触发生或增强突触功能的分子机制则知之甚少。作者既往的研究已经证实，发育中的大脑皮质回路MET受体酪氨酸激酶能促进树突生长和树突棘形态发生。为了解增强成人大脑皮质中的 MET 是否具有突触再生潜力，实验在一个基因敲入小鼠品系中，通过喂饲含强力霉素的饲料在成体鼠（鼠龄10-12 个月）大脑皮质神经元中开启人类 MET 基因（hMET）的表达和信号转导。结果显示，与发育中的大脑类似，开启成体大脑皮质中的 MET 信号可激活小 GTP 酶，并增加前额叶投射神经元的树突棘密度。突触活动的增加和未成熟沉默突触的短暂生成进一步证实了这些结果。延长的 MET 信号传导导致 AMPA/NMDA 受体电流比增加，这表明突触功能和连接性增强。以上结果表明，增强 MET 信号传导可作为一种干预方法，促进突触生成并保持成人大脑的功能连接，其可能会对衰老和神经退行性疾病的新再生疗法的开发产生影响。

https://orcid.org/0000-0002-0730-1602 (Shenfeng Qiu)

Abstract:

Loss of synapse and functional connectivity in brain circuits is associated with aging and neurodegeneration, however, few molecular mechanisms are known to intrinsically promote synaptogenesis or enhance synapse function. We have previously shown that MET receptor tyrosine kinase in the developing cortical circuits promotes dendritic growth and dendritic spine morphogenesis. To investigate whether enhancing MET in adult cortex has synapse regenerating potential, we created a knockin mouse line, in which the human MET gene expression and signaling can be turned on in adult (10–12 months) cortical neurons through doxycycline-containing chow. We found that similar to the developing brain, turning on MET signaling in the adult cortex activates small GTPases and increases spine density in prefrontal projection neurons. These findings are further corroborated by increased synaptic activity and transient generation of immature silent synapses. Prolonged MET signaling resulted in an increased α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid/N-methyl-D-aspartate (AMPA/NMDA) receptor current ratio, indicative of enhanced synaptic function and connectivity. Our data reveal that enhancing MET signaling could be an interventional approach to promote synaptogenesis and preserve functional connectivity in the adult brain. These findings may have implications for regenerative therapy in aging and neurodegeneration conditions.

Key words:

aging, circuit connectivity, cortical circuits, molecular mechanisms, neural regeneration, neurodegeneration, synapses

. MET 受体酪氨酸激酶促进成人大脑皮质回路中功能性突触的生成[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(5): 1431-1444.

Yuehua Cui , Xiaokuang Ma , Jing Wei , Chang Chen , Neha Shakir , Hitesch Guirram , Zhiyu Dai , Trent Anderson , Deveroux Ferguson , Shenfeng Qiu. MET receptor tyrosine kinase promotes the generation of functional synapses in adult cortical circuits[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(5): 1431-1444.

参考文献

引言

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延伸阅读

NRR：美国学者找到可缓解或逆转与衰老和神经退行性疾病相关的突触丢失的新型分子靶点

与衰老和退行性病变相关的早期神经病理学是突触和功能连接的丧失。在这些情况下，突触丧失的程度与认知能力下降高度相关。然而，成人大脑回路在再生神经元和突触方面的可塑性有限。对于在成人大脑回路或病理条件下防止突触丢失或促进新突触形成的分子机制，人们知之甚少。

人类 MET 基因在多种组织类型的细胞生长、分化、存活和组织再生过程中发挥着关键作用。美国亚利桑那大学凤凰城医学院Shenfeng Qiu团队和其他研究小组之前的研究表明，MET 的表达及其信号通路在大脑皮质发育过程中是经过精细调整的。在小鼠和灵长类动物正在发育的新皮质中，MET 的表达主要出现在出生前晚期和出生后早期的特定兴奋神经元群中。然而，在早期断奶前后，MET的表达迅速下调，而这一关键时期恰恰是可塑性增强、神经连接以经验依赖的方式完善的时期，也是皮质回路整体成熟的时期。重要的是，MET 信号在成人大脑中持续存在，仅限于兴奋性突触部位，并能改变突触功能和可塑性。最近对连接组和转录组的综合分析发现，MET是成人皮质区域中最重要的差异稳定性（DS）基因，这支持了成人人类皮质的遗传特征，并强调了它在维持成人皮质回路中的关键作用。

最近，Shenfeng Qiu的研究小组利用一种与 CaMKII-tTA 小鼠杂交的新型 "tet-off"可控 Met 过度表达转基因小鼠模型，证明将 MET 信号持续时间延长到小鼠断奶早期之后，可以刺激树突棘的形成，同时抑制树突棘的消失。这一过程不仅增加了树突棘密度，还改变了功能成熟和关键期可塑性的时间表，进而对成年小鼠的行为产生影响。根据Shenfeng Qiu等的观察，MET 信号转导本质上具有促进突触的作用，因此他们提出了一个问题：在成年大脑中开启 MET 是否具有突触生成的潜力？为了解决这个问题，他们利用 "tet-on "策略建立了一种可控基因敲入小鼠品系，该品系可在大脑皮质兴奋性神经元中有条件地表达人类 MET 蛋白（hMET）。这种新的R26-hMETcKI品系需要长期喂食多强力霉素（DOX）才能抑制MET转基因，而通过喂食含强力霉素的饲料就能使hMET在成人/衰老脑中表达，而且无需与另一种反向强力霉素控制的转录因子（rtTA）驱动小鼠品系杂交就能实现可控信号转导。Shenfeng Qiu等在《中国神经再生研究（英文）》（NRR）2025年第5期上发表的研究中，利用这种新型 R26-hMETcKI 基因小鼠品系，在成年（10-12 个月）小鼠中重新作用 hMET 表达可参与下游分子信号转导，促进树突棘形态发生，并增加前额叶皮层投射神经元的突触。在功能上，这些神经元表现出更强的突触活动和回路连接性。他们的数据揭示了一个具有突触再生潜力的新型分子靶点，可以利用它来缓解或逆转与衰老和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）相关的突触丢失。

该研究强调了MET信号通路作为治疗靶点的潜力，以解决衰老和神经退行性疾病中出现的突触退化问题。通过使用复杂的遗传操作以及电生理学和成像技术，他们证明了 MET 在推动成人大脑皮层内突触发育和成熟中的关键作用。这些发现与阿尔茨海默病中 MET 水平降低的临床观察结果相印证，表明 MET 信号传导可能是一种可行的再生疗法策略，旨在维持或恢复衰老大脑中的突触连接。