主要促进因子超家族成员2A与血脑屏障的互作

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00191

摘要/Abstract

摘要：

血脑屏障的功能和结构完整性对于维持脑微环境的稳态至关重要。尽管如此，血脑屏障的形成和功能背后的分子机制仍然不甚明了。最新的研究显示，血脑屏障的功能障碍可能是多种神经系统疾病进展的先兆或加速因素。主要促进因子超家族成员2A已被确定为血脑屏障功能的关键调控因子。它在促进和维持血脑屏障的形成和功能稳定性，以及跨血脑屏障转运脂质（如二十二碳六烯酸）方面发挥着关键作用。越来越多的研究揭示了血脑屏障损伤的分子机制与主要促进因子超家族成员2A在多种神经系统疾病中的关联。因此，文章对主要促进因子超家族成员2A蛋白与血脑屏障之间的密切联系进行了全面而系统的综述。该内容涵盖主要促进因子超家族成员2A的基本结构和功能，主要促进因子超家族成员2A与血脑屏障的交联，以及主要促进因子超家族成员2A在脂质转运和血脑屏障通透性调控方面研究的深入讨论。这一全面系统的综述有助于深入了解主要促进因子超家族成员2A蛋白在维持血脑屏障结构和功能方面的重要作用及其研究进展。这不仅有助于解析神经系统疾病的发病机制，提高实验室诊断的准确性，优化临床治疗策略，还可能在预后监测等方面发挥重要作用。此外，由于血脑屏障的限制性，许多神经系统疾病的治疗药物难以有效传递至大脑，而主要促进因子超家族成员2A在促进药物穿透血脑屏障方面的研究为开发新的治疗策略提供了理论基础。

https://orcid.org/0009-0006-6242-8872 (Taiwei Dong); https://orcid.org/0009-0007-2142-862X (Feng Miao);

https://orcid.org/0000-0002-2912-2269 (Peifeng Wei)

Abstract: The functional and structural integrity of the blood–brain barrier is crucial in maintaining homeostasis in the brain microenvironment; however, the molecular mechanisms underlying the formation and function of the blood–brain barrier remain poorly understood. The major facilitator superfamily domain containing 2A has been identified as a key regulator of blood–brain barrier function. It plays a critical role in promoting and maintaining the formation and functional stability of the blood–brain barrier, in addition to the transport of lipids, such as docosahexaenoic acid, across the blood–brain barrier. Furthermore, an increasing number of studies have suggested that major facilitator superfamily domain containing 2A is involved in the molecular mechanisms of blood– brain barrier dysfunction in a variety of neurological diseases; however, little is known regarding the mechanisms by which major facilitator superfamily domain containing 2A affects the blood–brain barrier. This paper provides a comprehensive and systematic review of the close relationship between major facilitator superfamily domain containing 2A proteins and the blood–brain barrier, including their basic structures and functions, cross-linking between major facilitator superfamily domain containing 2A and the blood– brain barrier, and the in-depth studies on lipid transport and the regulation of blood–brain barrier permeability. This comprehensive systematic review contributes to an in-depth understanding of the important role of major facilitator superfamily domain containing 2A proteins in maintaining the structure and function of the blood–brain barrier and the research progress to date. This will not only help to elucidate the pathogenesis of neurological diseases, improve the accuracy of laboratory diagnosis, and optimize clinical treatment strategies, but it may also play an important role in prognostic monitoring. In addition, the effects of major facilitator superfamily domain containing 2A on blood–brain barrier leakage in various diseases and the research progress on cross-blood–brain barrier drug delivery are summarized. This review may contribute to the development of new approaches for the treatment of neurological diseases.

Key words: blood–brain barrier (BBB), caveolin-1, central nervous system, docosahexaenoic acid, endothelial cells, lysophosphatidylcholine, major facilitator superfamily domain containing 2A (MFSD2A), transcytosis

. 主要促进因子超家族成员2A与血脑屏障的互作[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(8): 2133-2152.

Yilun Ma, Taiwei Dong, Fei Luan, Juanjuan Yang, Feng Miao, Peifeng Wei. Interaction of major facilitator superfamily domain containing 2A with the blood–brain barrier[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(8): 2133-2152.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

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延伸阅读

NRR: 陕西中医药大学董泰玮团队综述MFSD2A 蛋白在血脑屏障的作用

血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的功能和结构完整性对于维持脑微环境的稳态至关重要。尽管如此，血脑屏障的形成和功能背后的分子机制仍然不甚明了。最新的研究显示，血脑屏障的功能障碍可能是多种神经系统疾病进展的先兆或加速因素。

主要促进因子超家族成员2a（Major Facilitator Superfamily Domain containing 2a, MFSD2A）是一种钠依赖性溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine, LPC）同向跨膜转运蛋白[1, 2]。MFSD2A负责运输二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid, DHA）穿越血脑屏障进入大脑，并能抑制脑微血管内皮细胞的胞膜窖介导的胞吞作用，维持血脑屏障的低通透性[3]。基因敲除MFSD2A的小鼠在早期胚胎阶段表现出血脑屏障渗漏，并发展出小头畸形、认知障碍和焦虑等表型[1, 4, 5]。在斑马鱼发育的实时观察中，当脑微血管内皮细胞上的跨细胞转运方式受到抑制时，血脑屏障的屏障功能才逐步成熟[6, 7]。研究证实了MFSD2A对血脑屏障形成和功能至关重要[7, 8]。此外，MFSD2A 转运的脂质建立了一个独特的脂质环境，可抑制中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）内皮细胞中的小窝囊泡形成，从而抑制转胞吞作用并确保血脑屏障完整性[9]。因此，MFSD2A的脂质转运能力是其调节血脑屏障功能的关键机制。MFSD2A作为血脑屏障上的转胞吞调节因子，对调节血脑屏障的渗透性有着关键作用[8]。越来越多的研究揭示了血脑屏障损伤的分子机制与MFSD2A在多种神经系统疾病中的关联。

因此，中国陕西中医药大学董泰玮团队在发表于《中国神经再生研究（英文）》杂志2025年第8期的综述文章对MFSD2A蛋白与血脑屏障之间的密切联系进行了全面而系统的综述。该内容涵盖MFSD2A的基本结构和功能，MFSD2A与血脑屏障的交联，以及MFSD2A在脂质转运和血脑屏障通透性调控方面研究的深入讨论。这一全面系统的综述有助于深入了解MFSD2A蛋白在维持血脑屏障结构和功能方面的重要作用及其研究进展。这不仅有助于解析神经系统疾病的发病机制，提高实验室诊断的准确性，优化临床治疗策略，还可能在预后监测等方面发挥重要作用。此外，由于血脑屏障的限制性，许多神经系统疾病的治疗药物难以有效传递至大脑，而MFSD2A在促进药物穿透血脑屏障方面的研究为开发新的治疗策略提供了理论基础。

然而纳入的现阶段研究多关注动物模型，较少涉及人类临床试验。但该综述为未来在神经系统疾病及其导致的脑损伤方面的临床研究，以及设计穿越血脑屏障的药物输送策略提供了新的视角和策略。这一研究进展提示，MFSD2A在调节血脑屏障和改善神经系统疾病中的脑损伤方面可能具有重要作用，值得未来研究进一步探索。

参考文献

1. Nguyen LN, Ma D, Shui G, et al. Mfsd2a is a transporter for the essential omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid. Nature. 2014;509(7501):503-506.

2. Cater RJ, Chua GL, Erramilli SK, et al. Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood-brain barrier. Nature. 2021;595(7866):315-319.

3. He Z, Zhao Y, Sun J. The role of major facilitator superfamily domain-containing 2a in the central nervous system. Cell Mol Neurobiol. 2023;43:639-647.

4. Alakbarzade V, Hameed A, Quek DQ, et al. A partially inactivating mutation in the sodium-dependent lysophosphatidylcholine transporter MFSD2A causes a non-lethal microcephaly syndrome. Nat Genet. 2015 ;47(7):814-817.

5. Guemez-Gamboa A, Nguyen LN, Yang H, et al. Inactivating mutations in MFSD2A, required for omega-3 fatty acid transport in brain, cause a lethal microcephaly syndrome. Nat Genet. 2015;47(7):809-813.

6. Chow BW, Gu C. Gradual suppression of transcytosis governs functional blood-retinal barrier formation. Neuron. 2017;93:1325-1333.e3.

7. O'Brown NM, Megason SG, Gu C. Suppression of transcytosis regulates zebrafish blood-brain barrier function. Elife. 2019;8:e47326.

8. Ben-Zvi A, Lacoste B, Kur E, et al. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood-brain barrier. Nature. 2014;509(7501):507-511.

9. Andreone BJ, Chow BW, Tata A, et al. Blood-brain barrier permeability is regulated by lipid transport-dependent suppression of caveolae-mediated transcytosis. Neuron. 2017;94(3):581-594.e5.