针对非兴奋性氨基酸的有害影响作为减少缺血性损伤的替代治疗策略

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00536

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-7011-5351 (Jesús M. Hernández-Guijo); https://orcid.org/0000-0003-0105-0694 (Sergei A. Kirov)

Abstract: The involvement of the excitatory amino acids glutamate and aspartate in cerebral ischemia and excitotoxicity is well-documented. Nevertheless, the role of non-excitatory amino acids in brain damage following a stroke or brain trauma remains largely understudied. The release of amino acids by necrotic cells in the ischemic core may contribute to the expansion of the penumbra. Our findings indicated that the reversible loss of field excitatory postsynaptic potentials caused by transient hypoxia became irreversible when exposed to a mixture of just four non-excitatory amino acids (L-alanine, glycine, L-glutamine, and L-serine) at their plasma concentrations. These amino acids induce swelling in the somas of neurons and astrocytes during hypoxia, along with permanent dendritic damage mediated by N-methyl-D-aspartate receptors. Blocking N-methyl-D-aspartate receptors prevented neuronal damage in the presence of these amino acids during hypoxia. It is likely that astroglial swelling caused by the accumulation of these amino acids via the alanine-serine-cysteine transporter 2 exchanger and system N transporters activates volume-regulated anion channels, leading to the release of excitotoxins and subsequent neuronal damage through N-methyl-D-aspartate receptor activation. Thus, previously unrecognized mechanisms involving non-excitatory amino acids may contribute to the progression and expansion of brain injury in neurological emergencies such as stroke and traumatic brain injury. Understanding these pathways could highlight new therapeutic targets to mitigate brain injury.

Key words: cell swelling, N-methyl-D-aspartate receptor, non-excitatory amino acids, stroke, synaptic transmission

. 针对非兴奋性氨基酸的有害影响作为减少缺血性损伤的替代治疗策略[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(9): 2454-2463.

Victoria Jiménez Carretero, Iris Álvarez-Merz, Jorge Hernández-Campano, Sergei A. Kirov, Jesús M. Hernández-Guijo. Targeting harmful effects of non-excitatory amino acids as an alternative therapeutic strategy to reduce ischemic damage[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(9): 2454-2463.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR： 西班牙马德里自治大学Jesús Miguel Hernández-Guijo团队认为靶向非兴奋性氨基酸的有害作用可能为治疗脑损伤提供新手段

兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸在脑缺血和兴奋性毒性中的作用已被广泛研究，但对非兴奋性氨基酸对卒中或脑外伤后脑损伤的影响知之甚少。坏死细胞在缺血核心释放的氨基酸可能有助于半影扩张。在仅存在四种非兴奋性氨基酸（L-丙氨酸、甘氨酸、L-谷氨酰胺和 L-丝氨酸）的混合物的情况下，由短暂缺氧引起的场兴奋性突触后电位的可逆性丧失变得不可逆。在缺氧期间，这些氨基酸会导致神经元和星形胶质细胞体肿胀，并导致涉及 N-甲基-D-天门冬氨酸受体的永久性树突损伤。N-甲基-D-天门冬氨酸受体阻断可以防止缺氧期间这些氨基酸存在下的神经元损伤。星形胶质细胞肿胀可能是由这些氨基酸通过丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白 2交换器和系统 N 氨基酸转运蛋白的积累驱动的，导致体积调节阴离子通道的激活，导致兴奋性毒素的释放并引起N-甲基-D-天门冬氨酸受体激活导致神经元损伤。因此，以前未认识到的涉及非兴奋性氨基酸的途径可能会促进卒中和创伤性脑损伤等神经紧急情况中脑损伤的发展和扩大。

来自西班牙马德里自治大学Jesús Miguel Hernández-Guijo团队认为，非兴奋性氨基酸在人类中有潜在作用。蛛网膜下腔出血的患者中丙氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸和丝氨酸的间质浓度升高。同样，在颞叶局部缺血患者中，丙氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸和牛磺酸水平升高，并且谷氨酸浓度超过生理水平一百多倍。因此，以前未被识别为兴奋毒性的特定非兴奋性氨基酸的积累可能通过触发 N-甲基-D-天门冬氨酸受体激活在缺氧缺血发作期间导致有害影响。因此，由于 N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂在缺血性卒中的临床试验中显示出无效性，因此可以探索抑制负责这些非兴奋性氨基酸细胞内积累的氨基酸转运蛋白作为减轻缺血性损伤的替代或辅助治疗方法。

文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志2025年 9月 9 期发表。