淀粉样β蛋白介导的人类多能干细胞神经元抑制作用与 Nogo 信号通路有关

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01628

摘要/Abstract

摘要：

神经细胞死亡和连接性丢失是阿尔茨海默病（AD）的主要病理机制之一。淀粉样β蛋白（Aβ）的积累是阿尔茨海默病的一个主要特征，它被认为会诱发神经细胞异常，如生长减少、延伸和生长锥形态异常，所有这些都会导致连接性降低。然而，在细胞和分子水平上支配这种反应的确切机制仍然未知。实验采用一种创新方法证明 Aβ 在二维和三维培养系统中对神经元动态的影响，以提供一种更符合生理的培养几何形状。实验采用的多种方法包括在培养基中添加外源性 Aβ 、生长基质涂层以及使用人类诱导多能干细胞 (iPSC) 技术，来探索内源性 Aβ 分泌对神经元生长的作用，从而为未来个性化医疗的应用提供空间。实验还探索了 Aβ 诱导的神经元抑制过程中 Nogo 信号级联的参与。结果显示，通过分别使用 Y-2732 和布洛芬调节Nogo信号通路下游 ROCK和RhoA，可以在 Aβ 存在的情况下恢复甚至增强神经元的连通性。总之，这项研究使人们有可能深入了解神经元生长和抑制的生物学过程，又提出了在 Aβ存在下神经连接性降低的特定机制，并提出了可恢复神经元生长的干预靶点。

https://orcid.org/0000-0001-7613-525X (Stefan Przyborski)

Abstract: Neuronal cell death and the loss of connectivity are two of the primary pathological mechanisms underlying Alzheimer’s disease. The accumulation of amyloid-β peptides, a key hallmark of Alzheimer’s disease, is believed to induce neuritic abnormalities, including reduced growth, extension, and abnormal growth cone morphology, all of which contribute to decreased connectivity. However, the precise cellular and molecular mechanisms governing this response remain unknown. In this study, we used an innovative approach to demonstrate the effect of amyloid-β on neurite dynamics in both two-dimensional and three-dimensional culture systems, in order to provide more physiologically relevant culture geometry. We utilized various methodologies, including the addition of exogenous amyloid-β peptides to the culture medium, growth substrate coating, and the utilization of human-induced pluripotent stem cell technology, to investigate the effect of endogenous amyloid-β secretion on neurite outgrowth, thus paving the way for potential future applications in personalized medicine. Additionally, we also explore the involvement of the Nogo signaling cascade in amyloid-β-induced neurite inhibition. We demonstrate that inhibition of downstream ROCK and RhoA components of the Nogo signaling pathway, achieved through modulation with Y-27632 (a ROCK inhibitor) and Ibuprofen (a Rho A inhibitor), respectively, can restore and even enhance neuronal connectivity in the presence of amyloid-β. In summary, this study not only presents a novel culture approach that offers insights into the biological process of neurite growth and inhibition, but also proposes a specific mechanism for reduced neural connectivity in the presence of amyloid-β peptides, along with potential intervention points to restore neurite growth. Thereby, we aim to establish a culture system that has the potential to serve as an assay for measuring preclinical, predictive outcomes of drugs and their ability to promote neurite outgrowth, both generally and in a patient-specific manner.

Key words: Alzheimer’s disease, induced pluripotent stem cell, neurite outgrowth, neuron, Nogo, Rho A, ROCK, stem cell, three-dimensional culture

. 淀粉样β蛋白介导的人类多能干细胞神经元抑制作用与 Nogo 信号通路有关[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(9): 2645-2654.

Kirsty Goncalves, Stefan Przyborski. Modulation of the Nogo signaling pathway to overcome amyloid-β-mediated neurite inhibition in human pluripotent stem cell–derived neurites[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(9): 2645-2654.

参考文献

引言

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《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR: 英国学者探究支配淀粉样β蛋白介导神经元抑制的分子途径

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，会导致进行性失忆和功能衰退。阿尔茨海默病的症状会缩短预期寿命，降低生活质量，并导致身体残疾。这不仅给患者及其家庭带来负担，也因人口老龄化而造成经济负担。阿尔茨海默病最广为人知的病理特征之一是老年斑中聚集的淀粉样β蛋白（Aβ）在细胞外累积。

淀粉样前体蛋白的异常加工产生了两种主要的 Aβ 肽： Aβ40和Aβ42。Aβ42 容易形成不溶性纤维，与注意力缺失症的发病机制关系更为密切。相对于 Aβ40 而言，Aβ42 水平的升高对疾病的发病至关重要，甚至被认为具有诊断意义。当神经元穿过老年斑时，它们会失去其特有的形态并缩回，从而破坏信号转导，导致记忆丧失。由于 Aβ 沉积和神经元抑制，连接性降低，这被认为会导致可塑性、信号转导甚至通过突触进行的细胞间交流的减少。这与其他致病机制相结合，被认为是导致记忆丧失、功能衰退和疾病进展的原因，尽管其潜在的分子机制仍相对未知。

英国杜伦大学Stefan Przyborski等的研究团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第8期发表的研究中，采用一种创新方法证明 Aβ 在二维和三维培养系统中对神经元动态的影响，以提供一种更符合生理的培养几何形状。实验采用的多种方法包括在培养基中添加外源性 Aβ 、生长基质涂层以及使用人类诱导多能干细胞技术，来探索内源性 Aβ 分泌对神经元生长的作用，从而为未来个性化医疗的应用提供空间。实验还探索了 Aβ 诱导的神经元抑制过程中 Nogo 信号级联的参与。研究结果表明，Y-27632 和布洛芬都是神经元生成的强效诱导剂，可用于体外克服抑制性刺激。还通过不同的方法证明了外源性 Aβ 物种对人体模型神经元生长的不利影响，从而验证并加强了研究结果。此外，还证明了小分子抑制 Rho A 和 ROCK 能够克服这种抑制表型并促进神经元生长。新型培养技术的使用，干细胞技术和三维细胞培养的结合，为研究神经元在抑制性和生长诱导性刺激下的动态提供了一个变革性的平台。了解复杂神经退行性疾病中神经元动态的分子机制，有助于提供新的治疗靶点，恢复神经连接，并提供宝贵的体外临床前平台。此外，还介绍了基于诱导多能干细胞的新型神经元生长测定的开发情况，该测定在个性化医疗和药物发现领域具有潜在应用价值。