精氨酸甲基转移酶6调控hnRNP F表达成为调控神经病理性疼痛的潜在干预靶点

doi:10.4103/NRR.NRR-D-23-01539

摘要/Abstract

摘要：

精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）功能包括参与RNA代谢、转录调节、细胞内信号转导、DNA修复等，对于真核基因表达调控发挥着重要的作用，但其在背根神经节内的表达以及在神经病理性疼痛中的作用仍未见报道。实验使用坐骨神经分支选择损伤模型研究了 PRMT6 在神经病理性疼痛中的表达和机制。免疫组化、Western 印迹、免疫沉淀和非标记蛋白质组学分析结果显示，PRMT6主要与背根神经节中的β-微管蛋白III共定位，并在坐骨神经分支选择损伤后减少，Prmt6-/-小鼠表现出痛觉过敏。此外，通过抑制PRMT6的减少，可减轻坐骨神经分支选择损伤引起的机械痛超敏反应。相反，背根神经节中 PRMT6 的下调会导致同侧背角中磷酸化的细胞外信号调节激酶水平升高，并在没有坐骨神经分支选择损伤的情况下增强对机械刺激的反应。此外，PRMT6调节hnRNP F的表达并不依赖于其精氨酸甲基化酶活性，而依赖于其319-388个氨基酸结构域。这些结果表明，PRMT6 是治疗周围神经病理性疼痛的潜在干预靶点。

https://orcid.org/0000-0003-4899-4991 (Zifeng Xu); https://orcid.org/0000-0002-4312-2628 (Lina Huang);
https://orcid.org/0000-0002-5359-2084 (Lijuan Wang)

Abstract: Protein arginine methyltransferase-6 participates in a range of biological functions, particularly RNA processing, transcription, chromatin remodeling, and endosomal trafficking. However, it remains unclear whether protein arginine methyltransferase-6 modifies neuropathic pain and, if so, what the mechanisms of this effect. In this study, protein arginine methyltransferase-6 expression levels and its effect on neuropathic pain were investigated in the spared nerve injury model, chronic constriction injury model and bone cancer pain model, using immunohistochemistry, western blotting, immunoprecipitation, and label-free proteomic analysis. The results showed that protein arginine methyltransferase-6 mostly co-localized with β-tubulin III in the dorsal root ganglion, and that its expression decreased following spared nerve injury, chronic constriction injury and bone cancer pain. In addition, PRMT6 knockout (Prmt6–/–) mice exhibited pain hypersensitivity. Furthermore, the development of spared nerve injury-induced hypersensitivity to mechanical pain was attenuated by blocking the decrease in protein arginine methyltransferase-6 expression. Moreover, when protein arginine methyltransferase-6 expression was downregulated in the dorsal root ganglion in mice without spared nerve injury, increased levels of phosphorylated extracellular signal-regulated kinases were observed in the ipsilateral dorsal horn, and the response to mechanical stimuli was enhanced. Mechanistically, protein arginine methyltransferase-6 appeared to contribute to spared nerve injury-induced neuropathic pain by regulating the expression of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-F. Additionally, protein arginine methyltransferase-6-mediated modulation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-F expression required amino acids 319 to 388, but not classical H3R2 methylation. These findings indicated that protein arginine methyltransferase-6 is a potential therapeutic target for the treatment of peripheral neuropathic pain.

Key words: dorsal root ganglion, heterogeneous nuclear ribonucleoprotein F, neuropathic pain, protein arginine methyltransferase-6, sensory neurons

. 精氨酸甲基转移酶6调控hnRNP F表达成为调控神经病理性疼痛的潜在干预靶点[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(9): 2682-2696.

Xiaoyu Zhang, Yuqi Liu, Fangxia Xu, Chengcheng Zhou, Kaimei Lu, Bin Fang, Lijuan Wang, Lina Huang, Zifeng Xu. Protein arginine methyltransferase-6 regulates heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-F expression and is a potential target for the treatment of neuropathic pain[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(9): 2682-2696.

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NRR：上海第一人民医院黄丽娜团队发现精氨酸甲基转移酶PRMT6通过hnRNP F参与调控神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是由神经损伤或者功能紊乱所引起的难治性疼痛，临床发病率高，病程迁延，症状复杂，对患者正常的生理功能和生活质量造成严重影响。PRMT6是蛋白质精氨酸甲基转移酶家族成员之一，其在DRG内的表达以及在神经病理性疼痛中的作用仍未见报道。上海第一人民医院黄丽娜团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）于2025年第9期发表的研究中发现，精氨酸甲基转移酶PRMT6通过hnRNP F参与调控神经病理性疼痛，为临床上神经病理性疼痛的治疗提供新靶点，具有重要的科学意义和应用价值。

研究背景

1. 神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是由神经损伤或者功能异常所引起的难治性疼痛，发病率高，病程迁延复杂，其临床特征主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏和感觉异常。神经病理性疼痛严重影响患者正常的生理功能和生活质量，由此造成许多社会经济问题，亟需解决。

2. 背根神经节(Dorsal Root Ganglion, DRG)在神经病理性疼痛的外周敏化和中枢敏化过程中起桥梁作用。神经损伤可以引起DRG神经元μ阿片受体（MOR）表达下调，从而促进初级感觉传入末梢释放致痛神经递质。新近研究表明，DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等表观遗传学机制通过调控DRG中离子通道、受体、酶、细胞因子/趋化因子等疼痛相关基因的转录引起特异性基因的表达改变，并促使DRG神经元放电特性发生改变，对于神经病理性疼痛发生发展的调控也起着非常重要的作用。因此，从表观遗传学角度探索DRG神经元中疼痛相关基因的表达改变，对于阐明神经病理性疼痛发生发展的机制具有重要的理论意义和临床价值。

3. 蛋白质精氨酸甲基转移酶（protein-arginine methyltransferases，PRMTs）是一类腺苷甲硫氨酸依赖的甲基转移酶，其功能包括参与RNA代谢、转录调节、细胞内信号转导、DNA修复等，对于真核基因表达调控发挥着重要的作用，PRMT6是蛋白质精氨酸甲基转移酶家族成员之一，其在DRG内的表达以及在神经病理性疼痛中的作用仍未见报道。该研究拟选择性神经损伤小鼠为动物模型，从分子-细胞-整体水平研究 PRMT6对神经病理性疼痛的调控作用，为临床上神经病理性疼痛治疗提供新靶点。

研究方法

1. 利用免疫组织化学染色确定PRMT6在DRG的细胞分布，并且构建神经病理性痛模型阐明PRMT6在DRG中的表达变化。

2. 构建小鼠SNI模型，调控PRMT6的表达水平来观察其在神经病理性疼痛发生发展中的作用。

3. 通过基于Label-free的蛋白质组相对定量分析技术提示DRG内PRTM6可以通过调控 hnRNP F介导神经病理性疼痛的病理生理过程。为进一步明确hnRNP F是否参与PRMT6调控神经病理性疼痛，通过在体和离体两个层次观察PRMT6对hnRNP F表达水平的调控作用。

4. 根据 PRMT6 的氨基酸序列和结构域特征成功构建了 PRMT6 的分子截短体 PRMT6（ΔN）、PRMT6（ΔMTA）、PRMT6（Δ189-318）和 PRMT6（ΔC），然后分别将全长 PRMT6、PRMT6 截短体表达载体和hnRNP F表达载体共同转染HEK293T 细胞，用免疫共沉淀和 Western Blot检测PRMT6截短体与hnRNP F的结合情况,从而明确PRMT6与hnRNP F结合的具体位点。

结果表明，PRMT6通过调节hnRNP F的表达来调控神经病理性疼痛的发生与发展。此外，PRMT6调节hnRNP F的表达并不依赖于其精氨酸甲基化酶活性，而依赖于其319-388个氨基酸结构域。

总结

研究表明，DRG中PRMT6通过调控hnRNP F及其下游分子MOR的表达参与神经病理性疼痛的发生和发展此外，PRMT6调节hnRNP F的表达并不依赖于其精氨酸甲基化酶活性，而与依赖于其319-388个氨基酸结构域。总之，该研究结果为探索慢性疼痛的临床治疗方案提供了实验依据。