肌萎缩侧索硬化症中 STAT3 信号的生化解析

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00862

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-5782-1665 (Savina Apolloni)

Abstract: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease characterized by the loss of upper and lower motor neurons, clinically marked by muscle atrophy and weakness. Although the clinical course is highly variable, the average time from the onset of symptoms to the need for respiratory support or death is 3–5 years. ALS is the most prevalent motor neuron disease in adults, occurring at a rate of 2 per 100,000 individuals and affecting 5.4 per 100,000 individuals overall. At present, there is no established effective treatment for ALS; riluzole (an antagonist of glutamate neurotransmission) and edaravone (a superoxide scavenger) are the only drugs approved for use in the treatment of ALS, and both produce only slight beneficial effects in a limited population of ALS patients. Tofersen, a recently US Food and Drug Administrationapproved antisense oligonucleotide, is only for patients carrying SOD1 mutation (Mead et al., 2023). Despite ALS has a significant genetic component with high heritability, many gene variants responsible for or contributing to the disease remain unidentified. The involvement of numerous cellular processes in ALS progression complicates the identification of causative factors. The complexity of the disease and the extensive genetic and phenotypic diversity among patients hinder the translation of findings from animal models to successful human clinical trials. 5%–10% of ALS cases are classified as familial ALS based on family history. The genes most associated with familial ALS include C9ORF72, TARDBP, FUS, and SOD1. Recent genetic studies have identified various mutations in sporadic ALS cases, suggesting potential genetic contributors to the disease. These risk genes implicate pathways such as apoptosis due to mitochondrial dysfunction, autophagy with disrupted protein homeostasis, inflammation (both peripheral and central), impaired intracellular trafficking, and excitotoxicity. These dysfunctional pathways affect multiple cell types, including upper (corticospinal) and lower (spinal) motor neurons, associated glial and Schwann cells, skeletal muscle fibers and their progenitors, and immune/inflammatory cells. Among the genes most specifically associated with ALS and muscle atrophy retrieved by BenevolentAI Knowledge Graph, of particular interest is signal transducer and activator of transcription-3 (STAT3), which is among the five genes contributing to common ALS disease mechanisms such as autophagy, apoptosis, cytokine signaling and the FOXO signaling pathway, underscoring the central role of STAT3 signaling in the disease. Furthermore, beyond inflammation, autophagy, apoptosis, and the FOXO pathways, Janus kinase (JAK)/STAT signaling is heavily implicated in the distinctive pathophysiology of ALS. This includes aspects such as TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) protein aggregation, mitochondrial dysfunction, skeletal muscle denervation, and excitotoxicity. These disease processes are widely recognized as major contributors to ALS pathology, particularly mitochondrial dysfunction leading to ATP deficits and protein aggregation, with TDP-43 aggregates present in 95% of patients, along with muscle denervation and atrophy culminating in fatality. The revelation that all these pathways involve JAK/ STAT signaling implies that targeting this pathway could hold therapeutic promise (Richardson et al., 2023).

. 肌萎缩侧索硬化症中 STAT3 信号的生化解析[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2025, 20(11): 3229-3230.

Savina Apolloni , Nadia D’Ambrosi. Biochemical dissection of STAT3 signaling in amyotrophic lateral sclerosis[J]. Neural Regeneration Research, 2025, 20(11): 3229-3230.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

NRR：意大利罗马托尔维加塔大学Savina Apolloni团队揭示STAT3 在肌萎缩侧索硬化中的多方面作用

STAT3 是 STAT 转录因子家族的成员，由细胞因子和生长因子激活。磷酸化后，细胞浆 STAT3 二聚化并转位到细胞核，在那里调节与细胞存活、增殖、分化、迁移和炎症有关的基因表达。最近发现 STAT3 在细胞因子暴露后定位在成熟中枢神经系统神经元的线粒体中，在那里它具有代谢调节功能。该蛋白质参与胚胎发育、器官发生以及先天和适应性免疫等生理功能，但越来越多的证据表明异常 STAT3 激活在广泛的病理过程中发挥作用，包括免疫逃逸、肿瘤发生、炎症和神经退行性。在 STAT3 抑制剂中，氯硝柳胺现在正成为潜在的肌萎缩侧索硬化候选药物。氯硝柳胺可结合 DNA 结合域和 SH2 域，分别抑制 STAT3 转录活性和 Tyr-705 磷酸化。这些效应与其调节与 STAT3 串扰的信号级联的其他成员（如 Wnt/β-catenin和核因子 κB ）的能力协同作用。氯硝柳胺对 STAT3 的影响是选择性的，因为它不会抑制 STAT1 和 STAT5 的激活。出于这些原因，氯硝柳胺被认为是 STAT3 的强效抑制剂。在混合运动神经元-神经胶质细胞培养物中，用氯硝柳胺治疗可增强运动神经元分化并减少神经胶质纤维酸性蛋白阳性星形胶质细胞，这表明针对 STAT3 通路对神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化）具有潜在益处。

来自意大利罗马托尔维加塔大学Savina Apolloni团队认为，STAT3 可以影响分子伴侣和泛素-蛋白酶体系统成分的表达，从而影响蛋白质折叠和降解。氯硝柳胺通过影响线粒体健康的 PINK1-parkin-泛素通路激活线粒体自噬。值得注意的是，氯硝柳胺可减弱肌萎缩侧索硬化成纤维细胞中的炎症、自噬和促纤维化途径。该化合物会干扰与疾病病理学有关的各种标志物，包括 STAT3、mTOR、SQSTM1/p62、α-SMA 和核因子 κB。重要的是，氯硝柳胺可促进肌肉再生，同时减少纤维化。在 SOD1 和 FUS 模型中，在症状发作时开始使用氯硝柳胺可减缓疾病进展、提高存活率并改善组织病理学。其特点是神经胶质增生、运动神经元丢失、肌肉萎缩和炎症途径减少。氯硝柳胺通过抑制肌萎缩侧索硬化涉及的多种途径（其中包括 STAT3 激活），可被视为肌萎缩侧索硬化治疗中重新利用的有希望的候选药物。总之，STAT3 在肌萎缩侧索硬化症中影响神经炎症、蛋白质聚集、线粒体功能障碍、氧化应激和肌肉萎缩。STAT3在神经胶质细胞和运动神经元中的激活对疾病进展有重大贡献，使其成为治疗干预的关键目标。未来的研究应集中于开发特定且有效的 STAT3 抑制剂、优化给药方法以及了解 STAT3 驱动肌萎缩侧索硬化症病理的确切机制。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年 11月 11 期发表。