神经退行性疾病中的神经元引导信号：在神经元-胶质细胞和神经免疫界面发挥关键调节因子效应

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-01330

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-1382-3159 (Junichi Yuasa-Kawada); https://orcid.org/0000-0002-2034-2556 (Nobutaka Hattori)

Abstract: The nervous system processes a vast amount of information, performing computations that underlie perception, cognition, and behavior. During development, neuronal guidance genes, which encode extracellular cues, their receptors, and downstream signal transducers, organize neural wiring to generate the complex architecture of the nervous system. It is now evident that many of these neuroguidance cues and their receptors are active during development and are also expressed in the adult nervous system. This suggests that neuronal guidance pathways are critical not only for neural wiring but also for ongoing function and maintenance of the mature nervous system. Supporting this view, these pathways continue to regulate synaptic connectivity, plasticity, and remodeling, and overall brain homeostasis throughout adulthood. Genetic and transcriptomic analyses have further revealed many neuronal guidance genes to be associated with a wide range of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Although the precise mechanisms by which aberrant neuronal guidance signaling drives the pathogenesis of these diseases remain to be clarified, emerging evidence points to several common themes, including dysfunction in neurons, microglia, astrocytes, and endothelial cells, along with dysregulation of neuron-microglia-astrocyte, neuroimmune, and neurovascular interactions. In this review, we explore recent advances in understanding the molecular and cellular mechanisms by which aberrant neuronal guidance signaling contributes to disease pathogenesis through altered cell–cell interactions. For instance, recent studies have unveiled two distinct semaphorin-plexin signaling pathways that affect microglial activation and neuroinflammation. We discuss the challenges ahead, along with the therapeutic potentials of targeting neuronal guidance pathways for treating neurodegenerative diseases. Particular focus is placed on how neuronal guidance mechanisms control neuron-glia and neuroimmune interactions and modulate microglial function under physiological and pathological conditions. Specifically, we examine the crosstalk between neuronal guidance signaling and TREM2, a master regulator of microglial function, in the context of pathogenic protein aggregates. It is well-established that age is a major risk factor for neurodegeneration. Future research should address how aging and neuronal guidance signaling interact to influence an individual’s susceptibility to various late-onset neurological diseases and how the progression of these diseases could be therapeutically blocked by targeting neuronal guidance pathways.

Key words: amyloid-β, axon guidance, neurodegeneration, neuroimmune interactions, neuroinflammation, neuron-glia interactions, neurovascular interactions, semaphorin, synaptic remodeling, tau, TDP-43, TREM2, α-synuclein

. 神经退行性疾病中的神经元引导信号：在神经元-胶质细胞和神经免疫界面发挥关键调节因子效应[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(2): 612-635.

Junichi Yuasa-Kawada, Mariko Kinoshita-Kawada, Masaki Hiramoto, Satoru Yamagishi, Takayasu Mishima, Shin’ichiro Yasunaga, Yoshio Tsuboi, Nobutaka Hattori, Jane Y. Wu. Neuronal guidance signaling in neurodegenerative diseases: Key regulators that function at neuron-glia and neuroimmune interfaces[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(2): 612-635.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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讨论

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引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

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主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：日本顺天堂大学Nobutaka Hattori团队介绍通过靶向神经引导通路开发神经退行性疾病的新治疗策略

在发育过程中，神经引导基因调节细胞迁移、轴突寻路、细胞间通讯和突触形成，从而产生神经连接的初始模式，随后结合神经活动微调神经结构。精确的神经连接是大脑功能的基础，而错误的连接可能导致各种神经系统疾病，例如镜像运动疾病和伴有进行性脊柱侧弯的水平凝视麻痹。神经引导通路协调神经系统外各种器官的形态发生。在成年期，神经引导基因会调节突触连接和免疫细胞运输以响应环境刺激，从而维持神经系统稳态。越来越多的证据支持这样的观点：神经引导信号失调会导致突触维持缺陷和脑稳态破坏，从而导致多种神经退行性疾病和神经精神疾病。阐明神经引导基因突变或功能障碍影响神经系统疾病易感性以及神经系统疾病的发生和发展的分子致病机制仍然是一项重大挑战。许多致病机制，包括异常蛋白质聚集和蛋白质稳态破坏，都得到了广泛的研究。几种治疗神经退行性疾病的方法正在开发中。尽管如此，仍然没有针对这些疾病的有效治疗方法或可以阻止疾病进展的策略。

来自日本顺天堂大学Nobutaka Hattori团队认为，神经引导基因在神经系统的形成、功能、维持和修复中的关键作用。令人惊讶的是，神经引导信号涉及一种多功能机制，它可以介导细胞间通讯，还可以调节神经系统中免疫细胞（包括小胶质细胞和 T 细胞）的各种活动。尽管取得了显著进展，但对神经引导信号的病理生理作用的了解仍然存在重大空白。目前才刚刚开始了解多种信号通路（包括由神经引导基因介导的信号通路）发挥短程和长程效应的分子原理，使细胞能够适应不断变化的环境。表观遗传学、遗传学、基因组学、单细胞和空间转录组学以及蛋白质组学的进一步发展，加上新技术的发展，将提供有关生理和病理条件下神经系统中不同细胞类型之间广泛相互作用的更全面信息。神经元-神经胶质细胞和神经免疫相互作用的模式通常看起来很复杂。除了表征其影响之外，进一步破译作用点的精确位置（即哪些细胞表达相应的配体和受体）以及信号传导的方向性也很重要。神经炎症最终导致血脑屏障破坏和免疫细胞渗入脑实质，是一种常见的病理机制，在后期会加重各种神经退行性疾病。已经清楚的是，神经引导通路网络调节神经炎症和神经退行性中小胶质细胞和免疫细胞的活动。更深入地了解导致神经炎症的神经元、神经胶质细胞、免疫细胞和血管细胞之间的复杂相互作用，将进一步加速神经退行性疾病和神经精神疾病治疗方法的发展。神经引导研究将发现新的分子靶点，从而开发出真正有效的治疗神经退行性疾病的药物。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年 2月 2 期发表。