Shh信号调节脑缺血性脑卒中纤维化瘢痕的形成：通过Smad3磷酸化调节MFN2表达

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00999

摘要/Abstract

摘要：

最近有研究表明，脑缺血损伤后纤维化瘢痕的形成对预后有着双重的影响。然而，目前对纤维化的形成和调节尚知之甚少。成纤维细胞是纤维化瘢痕的主要细胞。Shh信号通路可参与心脏、肝脏、肺和肾脏的纤维化。然而，尚不清楚Shh信号是否以及以何种方式调节脑缺血性卒中纤维化瘢痕的形成。为此，实验首先发现Shh在急性缺血性脑卒中患者和大脑中动脉闭塞再灌注大鼠模型中表达上调。Shh和MFN2在大脑中动脉闭塞再灌注诱导的体内纤维化模型和转化生长因子β1诱导的体外纤维化模型中表达上调。激活Shh信号可增加磷酸化Smad3和MFN2蛋白的表达，促进纤维化瘢痕形成，保护突触或促进突触发生，减轻大脑中动脉闭塞再灌注损伤后的神经功能缺损，减少细胞凋亡，促进脑膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，增强脑膜成纤维细胞的增殖和迁移。然而，在体内和体外实验中，Smad3磷酸化抑制剂SIS3逆转了Shh信号通路激活的这些作用。此外，生物信息学分析显示，Shh与Smad3、Shh与MFN2以及Smad3与MFN2之间存在显著相关性。上述发现表明，Shh信号传导可通过调节Smad3磷酸化来影响MFN2的表达，从而调节脑缺血性脑卒中早期纤维化瘢痕的形成并影响预后。因此Shh信号通路可能成为脑卒中治疗的新靶点。

https://orcid.org/0000-0003-4040-1661 (Qin Yang)

Abstract: Recent studies have shown that fibrotic scar formation following cerebral ischemic injury has varying effects depending on the microenvironment. However, little is known about how fibrosis is induced and regulated after cerebral ischemic injury. Sonic hedgehog signaling participates in fibrosis in the heart, liver, lung, and kidney. Whether Shh signaling modulates fibrotic scar formation after cerebral ischemic stroke and the underlying mechanisms are unclear. In this study, we found that Sonic Hedgehog expression was upregulated in patients with acute ischemic stroke and in a middle cerebral artery occlusion/reperfusion injury rat model. Both Sonic hedgehog and Mitofusin 2 showed increased expression in the middle cerebral artery occlusion rat model and in vitro fibrosis cell model induced by transforming growth factor-beta 1. Activation of the Sonic hedgehog signaling pathway enhanced the expression of phosphorylated Smad 3 and Mitofusin 2 proteins, promoted the formation of fibrotic scars, protected synapses or promoted synaptogenesis, alleviated neurological deficits following middle cerebral artery occlusion/reperfusion injury, reduced cell apoptosis, facilitated the transformation of meninges fibroblasts into myofibroblasts, and enhanced the proliferation and migration of meninges fibroblasts. The Smad3 phosphorylation inhibitor SIS3 reversed the effects induced by Sonic hedgehog signaling pathway activation. Bioinformatics analysis revealed significant correlations between Sonic hedgehog and Smad3, between Sonic hedgehog and Mitofusin 2, and between Smad3 and Mitofusin 2. These findings suggest that Sonic hedgehog signaling may influence Mitofusin 2 expression by regulating Smad3 phosphorylation, thereby modulating the formation of early fibrotic scars following cerebral ischemic stroke and affecting prognosis. The Sonic Hedgehog signaling pathway may serve as a new therapeutic target for stroke treatment.

Key words: central nervous system, fibroblasts, fibrosis, ischemic stroke, Mitofusin 2, middle cerebral artery occlusion/reperfusion, P-Smad3, Sonic Hedgehog, Smad3, TOM20

. Shh信号调节脑缺血性脑卒中纤维化瘢痕的形成：通过Smad3磷酸化调节MFN2表达[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(2): 756-768.

Jun Wen, Hao Tang, Mingfen Tian, Ling Wang, Qinghuan Yang, Yong Zhao, Xuemei Li, Yu Ren , Jiani Wang, Li Zhou, Yongjun Tan, Haiyun Wu, Xinrui Cai, Yilin Wang, Hui Cao, Jianfeng Xu, Qin Yang. Fibrotic scar formation after cerebral ischemic stroke: Targeting the Sonic hedgehog signaling pathway for scar reduction[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(2): 756-768.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：中国重庆医科大学附属第一医院杨琴团队发现Sonic Hedgehog信号影响缺血性脑卒中早期转归的机制

撰文：文君

中枢神经系统损伤，如缺血、创伤或炎症，可导致胶质和纤维化瘢痕的形成[1]。当成纤维细胞从邻近的血管周围和脑膜区侵入病变核心并转化为肌成纤维细胞时，就形成了纤维化瘢痕。纤维化瘢痕是轴突重塑过程中再生的主要障碍之一[2-4]。而脊髓损伤后，如果部分减少而不是完全抑制纤维化瘢痕的形成，则可通过增强轴突再生促进功能恢复[5]。因此，调控纤维化瘢痕形成的特定环节可能是促进中枢神经系统修复的重要策略，迫切需要阐明纤维化瘢痕的形成和调控机制。Sonic Hedgehog （Shh）信号参与心、肝、肺和肾的纤维化。研究表明，Shh可能通过Smad3调节纤维化[6]，MFN2作为线粒体融合蛋白可以通过调节细胞能量代谢影响细胞功能[7]。然而，目前尚不清楚Shh是否通过介导Smad3和MFN2来调控中枢神经系统损伤后纤维化瘢痕的发展，以及如何调控瘢痕的形成。

来自中国重庆医科大学附属第一医院杨琴团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Fibrotic scar formation after cerebral ischemic stroke: Targeting the Sonic hedgehog signaling pathway for scar reduction”的研究，发现Shh信号通过调控Smad3磷酸化来调节MFN2表达，从而调节早期纤维化阶段并影响缺血性脑卒中的转归，这支持了在损伤后急性或亚急性期调节纤维化瘢痕形成可能是治疗缺血性脑损伤的一种有前景的治疗方法的观点。研究提示，在损伤后急性或亚急性期调节纤维化瘢痕形成可能是治疗缺血性脑损伤的一种有前景的治疗方法的观点。文君和汤皓为论文共同第一作者，杨琴教授为论文通讯作者。

杨琴等明确地发现Shh在急性缺血性脑卒中患者和大脑中动脉闭塞再灌注大鼠中表达上调。Shh和MFN2在大脑中动脉闭塞再灌注诱导的体内纤维化模型和TGF-β1诱导的体外纤维化模型中表达上调。激活Shh信号可增加P-Smad3和MFN2蛋白的表达，促进纤维化瘢痕形成，保护突触或促进突触发生，减轻大脑中动脉闭塞再灌注损伤后的神经功能缺损，减少细胞凋亡，促进脑膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，增强脑膜成纤维细胞的增殖和迁移。然而，在体内和体外实验中，SIS3逆转了Shh信号通路激活的这些作用。

总之，研究结果表明，Shh信号通过控制Smad3磷酸化来调节MFN2的表达，从而调控缺血性脑卒中后早期纤维化瘢痕的形成和影响预后，这可能为卒中治疗提供新的潜在治疗靶点。

虽然缺血核心早期纤维化瘢痕的形成可作为限制损伤扩散的屏障，并在一定程度上提供结构完整性，但也可对后续的神经元再生和功能恢复造成障碍。过度且长时间的纤维化沉积是轴突重塑过程中再生的主要障碍之一。纤维化瘢痕的双重作用突出了进一步研究的必要性。但该研究主要关注缺血早期纤维化瘢痕形成的机制，未深入探讨缺血后期纤维化瘢痕的动态变化及其影响。需要进一步研究Shh信号在缺血性脑损伤后后期纤维化瘢痕形成中的作用，以及Shh信号是否通过其他途径影响卒中后纤维化瘢痕。

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00999

参考文献

[1] Dias DO, Göritz C. Fibrotic scarring following lesions to the central nervous system. Matrix Biol. 2018;68-69:561-570.

[2] Ayazi M, Zivkovic S, Hammel G, et al. Fibrotic scar in CNS injuries: from the cellular origins of fibroblasts to the molecular processes of fibrotic scar formation. Cells. 2022;11(15):2371.

[3] Wu J, Lu B, Yang R, et al. EphB2 knockdown decreases the formation of astroglial-fibrotic scars to promote nerve regeneration after spinal cord injury in rats. CNS Neurosci Ther. 2021;27(6):714-724.

[4] Hesp ZC, Yoseph RY, Suzuki R, et al. Proliferating NG2-cell-dependent angiogenesis and scar formation alter axon growth and functional recovery after spinal cord injury in mice. J Neurosci. 2018;38(6):1366-1382.

[5] Zhu Y, Soderblom C, Krishnan V, et al. Hematogenous macrophage depletion reduces the fibrotic scar and increases axonal growth after spinal cord injury. Neurobiol Dis. 2015;74:114-125.

[6] Meng L, Lu Y, Wang X, et al. NPRC deletion attenuates cardiac fibrosis in diabetic mice by activating PKA/PKG and inhibiting TGF-β1/Smad pathways. Sci Adv. 2023;9(31):eadd4222.

[7] Liesa M, Shirihai OS. Mitochondrial dynamics in the regulation of nutrient utilization and energy expenditure. Cell Metab. 2013;17(4):491-506.