人源性神经干细胞移植修复神经环路并恢复严重脑卒中损伤大脑的神经功能

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-00363

摘要/Abstract

摘要：

外源性神经干细胞移植已成为治疗脑卒中最有前景的方法之一。目前的研究表明，大多数缺血再灌注模型大鼠在损伤后可以自发恢复，这限制了观察长期行为恢复研究的可能性。在此，实验以缺血时间长达150分钟、12周时仍有严重行为障碍的严重脑卒中大鼠模型为基础，探讨了人源性神经干细胞移植对严重脑卒中后长期神经恢复和修复受损神经环路的效果。在移植时间上，选择了脑卒中后7天作为最佳时间点，观察到人源性神经干细胞移植不仅促进了长达12周的长期功能恢复，还提供了长达16周的功能性神经元分化的电生理证据。此外，还确认了从宿主到移植神经元的突触输入随时间推移长达24周。人源性神经干细胞（hNSCs）移植后2周出现明显的功能恢复，并且改善效果持续超过3个月，表明人源性神经干细胞在移植后早期即可发挥作用，并可能与其分泌的营养因子相关。进一步研究证实，外源性人源性神经干细胞移植通过调节促炎和抗炎因子的表达，促进了内源性血管生成、移植细胞的存活以及改善了炎症微环境。以上结果证实，人源性神经干细胞对严重脑卒中后神经系统恢复的有长期影响，可提高干细胞修复脑卒中患者受损神经环路的可能性，说明人源性神经干细胞有治疗严重脑卒中大脑的潜力。

https://orcid.org/0000-0003-2117-7692 (Xinjie Bao); https://orcid.org/0000-0003-4810-3925 (Xiaowei Chen)

关键词: 行为恢复, 神经修复, 电生理特性, 功能整合, 人类神经干细胞移植, 严重脑卒中, 突触追踪

Abstract: Exogenous neural stem cell transplantation has become one of the most promising treatment methods for chronic stroke. Recent studies have shown that most ischemia-reperfusion model rats recover spontaneously after injury, which limits the ability to observe long-term behavioral recovery. Here, we used a severe stroke rat model with 150 minutes of ischemia, which produced severe behavioral deficiencies that persisted at 12 weeks, to study the therapeutic effect of neural stem cells on neural restoration in chronic stroke. Our study showed that stroke model rats treated with human neural stem cells had long-term sustained recovery of motor function, reduced infarction volume, long-term human neural stem cell survival, and improved local inflammatory environment and angiogenesis. We also demonstrated that transplanted human neural stem cells differentiated into mature neurons in vivo, formed stable functional synaptic connections with host neurons, and exhibited the electrophysiological properties of functional mature neurons, indicating that they replaced the damaged host neurons. The findings showed that human fetal-derived neural stem cells had long-term effects for neurological recovery in a model of severe stroke, which suggests that human neural stem cells-based therapy may be effective for repairing damaged neural circuits in stroke patients.

Key words: behavioral recovery, circuit repair, electrophysiological properties, functional integration, human neural stem cell transplantation, infarction volume, stroke, synaptic tracing

. 人源性神经干细胞移植修复神经环路并恢复严重脑卒中损伤大脑的神经功能[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(3): 1162-1171.

Peipei Wang, Peng Liu, Yingying Ding, Guirong Zhang, Nan Wang, Xiaodong Sun, Mingyue Li, Mo Li, Xinjie Bao, Xiaowei Chen. Transplantation of human neural stem cells repairs neural circuits and restores neurological function in the stroke-injured brain[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(3): 1162-1171.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

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延伸阅读

NRR：中国北京协和医院神经外科包新杰教授团队的研究为严重脑卒中后干细胞的移植治疗开辟了新途径

中国北京协和医院神经外科包新杰教授携北京银丰鼎诚生物工程技术有限公司团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）发表的研究论文发现，人神经干细胞（hNSCs）移植可以显著改善缺血性脑卒中损伤大鼠模型的长期运动功能恢复，减少梗死体积，促进局部炎症环境和血管生成改善。更重要的是，移植的人神经干细胞可以在体内分化为成熟的神经元，与宿主神经元形成稳定的突触连接，并表现出成熟神经元的电生理特性，从而替代受损的宿主神经元，为hNSCs在受损大脑中的替代治疗提供了新方向。王培培为论文第一作者，包新杰教授和陈小威为论文通讯作者。

脑卒中（Stroke）是全球导致长期神经功能障碍和死亡的主要原因之一。其中，缺血性卒中占卒中病例的80%，主要由血栓形成引起。目前，国内外已批准药物tPA（组织型纤溶酶原激活剂）疗效有限，且治疗时间窗仅为4.5小时，存在出血风险，仅对3%的缺血性卒中患者有效。因此，开发替代治疗方法至关重要，干细胞疗法，特别是神经干细胞（NSC）的移植，被视作脑卒中治疗的新希望[1]。研究表明，在脑卒中模型中植入NSC能够促进功能恢复[2]，并修复受损的神经元网络和连接[3]。

包新杰教授研究团队探讨了神经干细胞移植治疗对大鼠严重脑卒中后长期神经恢复和修复受损神经回路的影响。结果发现移植的hNSCs在宿主脑内存活率高，广泛迁移至缺血区域，并主要分化为神经元和少突胶质细胞，少数为胶质细胞，揭示了它们对神经修复和再生的潜在贡献。同时hNSCs移植还促进了动物脑内小胶质细胞从M1向M2表型的转变,对卒中导致的炎症反应发挥免疫调节作用，增强了神经保护功能，也为脑卒中后的神经恢复创造了更有利的环境。并且移植的hNSCs衍生神经元能够与宿主神经元形成直接的突触连接，在移植后长达24周的观察期内保持稳定，表明hNSCs在神经回路修复中的潜力。实验通过动物行为学评价显示hNSCs移植能够显著改善缺血性脑卒中后的长期神经功能障碍和减少病变体积，进一步证实hNSCs可能通过上述多种机制修复因缺血性卒中导致的神经损伤和功能缺损，为脑卒中等神经系统疾病的治疗提供了新的策略和方向。

该研究采用了重度tMCAO大鼠模型，其中缺血损伤时间长达150分钟。这种模型有助于研究在更大梗塞面积（约35%）下细胞治疗的效果。在移植时间上，本研究选择了脑卒中后7天作为最佳时间点，这一选择基于新兴的临床前研究，认为这个时间点能更好地避免炎症反应、减少组织损伤，并为移植细胞创造更有利的生长环境。该研究观察到hNSCs移植不仅促进了长达12周的长期功能恢复，还提供了长达16周的功能性神经元分化的电生理证据。此外，还确认了从宿主到移植神经元的突触输入随时间推移长达24周，这进一步支持了干细胞成功整合的重要性。这些发现为未来的临床研究和治疗策略提供了有价值的参考。研究还发现，干细胞移植后2周即出现明显的功能改善，并且改善效果持续超过3个月，表明hNSCs在移植后早期即可发挥作用，并可能与其分泌的营养因子相关。进一步研究证实，外源性hNSCs移植通过调节促炎和抗炎因子的表达，促进了内源性血管生成、移植细胞的存活以及改善了炎症微环境，这表明hNSCs的旁分泌效应在治疗中发挥了重要作用。

原文链接： https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00363

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参考文献

[1] Hamblin MH, Murad R, Yin J, et al. Modulation of gene expression on a transcriptome-wide level following human neural stem cell transplantation in aged mouse stroke brains. Exp Neurol. 2022;347:113913.

[2] Boese AC, Le QE, Pham D, et al. Neural stem cell therapy for subacute and chronic ischemic stroke. Stem Cell Res Ther. 2018;9:154.

[3] Yoon Y, Kim HS, Jeon I, et al. Implantation of the clinical-grade human neural stem cell line, CTX0E03, rescues the behavioral and pathological deficits in the quinolinic acid-lesioned rodent model of Huntington's disease. Stem Cells. 2020;38:936-947.