淀粉样蛋白降解机制和潜在的协同作用

doi:10.4103/NRR.NRR-D-24-01534

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-1207-3384 (Anna I. Sulatskaya)

Abstract: Currently, our understanding of the pathogenesis of major neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s diseases, is largely shaped by the amyloid cascade hypothesis. Particularly, this hypothesis posits that in Alzheimer’s disease, the aggregation of amyloid-beta peptide initiates a series of pathological processes leading to neuronal dysfunction and death (Zhang et al., 2024). Additionally, other mechanistic hypotheses, including tau protein hyperphosphorylation, metal ion dysregulation, and chronic neuroinflammation, contribute to the multifactorial nature of neurodegeneration. Such factors further exacerbate the impact of amyloids accumulation. These protein aggregates represent extremely stable structures that disrupt cellular functioning and initiate cascade inflammatory and oxidative processes, accelerating neurodegeneration. These processes involve microglial activation, inflammatory cytokine release, and impaired synaptic transmission, all exacerbating neuronal damage. Current treatments for neurodegenerative diseases linked to the accumulation of insoluble protein plaques focus mainly on symptomatic relief and slowing disease progression. For example, Alzheimer’s disease treatments often involve cholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists (Cummings et al., 2023; Zhang et al., 2024). However, these drugs do not address one of the primary causes of degenerative changes—the accumulation of amyloid plaques (Zhang et al., 2023). Efforts to develop drugs targeting the degradation of amyloid fibrils and their aggregates have yet to yield effective and safe treatments. Several new medications following this approach, currently in various stages of development and clinical trials, have demonstrated limited efficacy despite initial optimism. In some cases, these drugs have caused serious side effects, such as brain edema and microhemorrhages (Zhang et al., 2023, 2024; Lasheen et al., 2024; Torres et al., 2024). Thus, despite years of research, no effective treatment has yet been developed to achieve the complete and safe degradation of amyloid fibrils. Challenges in developing an effective therapy for amyloidoses may partly arise from an insufficient understanding of the molecular mechanisms underlying the disruption of pathological aggregates by proposed drugs and the properties of amyloid degradation products. Obtaining such information is crucial for predicting the potential adverse effects of this therapy. In this regard, we aim to analyze the currently known mechanisms of amyloid degradation and evaluate their potential synergistic effects.

. 淀粉样蛋白降解机制和潜在的协同作用[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2021, 21(5): 1981-1982.

Maksim I. Sulatsky , Olesya V. Stepanenko , Olga V. Stepanenko, Anna I. Sulatskaya. Amyloid degradation mechanisms and potential synergistic effects[J]. Neural Regeneration Research, 2021, 21(5): 1981-1982.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

主编Editor-in-Chief

苏国辉院士（Kwok-fai So, Chair Professor and Head, Jessie Ho Professor in Neuroscience, Department of Anatomy, The University of Hong Kong）。

联系方式：Email: szb@nrren.org 电话：+86 138 0499 8773

编委会成员

期刊编委队伍由国际神经再生领域著名学者、中国科学院院士、香港大学苏国辉教授领导的由100多位国际神经再生优秀专家组成。共同致力于创办一本发表神经再生领域专业学术研究经同行严格评审的优秀学术期刊。

在线投稿平台

作者可以通过www.nrronline.org在线投稿。

所有的稿件都将通过该系统提交至NRR杂志电子投稿出版管理系统。

作者有不明确的问题，请访问szb@nrren.org或咨询+86 138 0499 8773。

投稿后，当论文已处于审稿或等待审稿状态时，2个月内请勿将稿件再投至他刊。

初次投稿：

投稿信:

应说明文章未一稿多投，全部作者是否对所投稿件内容知情同意，推荐2-3位小同行审稿人。

作者协议：

投稿时请注意作者协议，如同意后可继续完成投稿，投稿成功后作者已与杂志签定了文章的相关版权。

投稿后的同行评议

期刊投稿平台应用国际最大的投稿平台Editorial Manager，投到本刊的每篇稿件都要经过3-4位小同行审稿人评审，审稿方法为国际学科小同行组成双盲审稿。所有发表在杂志的文章都将经过严格的双盲同行层层评议，审稿中注重科学性、伦理学和文章真实性的严格审查。期刊将在投稿后4周内通知作者评审意见。

根据评审意见，编辑部决定稿件返修，再审，被接受或退稿。稿件被接受后，作者可经投稿平台以通讯作者账号随时查询稿件的出版进程。

材料方法

讨论

特邀稿件

对特邀综述稿件的要求：

（1）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（2）全文不超过6000个单词，包括摘要，不包括参考文献，图和表格，出版后8-10个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

特邀观点栏目文章要求：

（1）观点文章为作者对神经再生领域某一热点问题的评论，有作者鲜明的观点和作者本人

对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

（1）给编辑的信文章为读者对本刊已发表文章的来信反馈。

（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR： 俄罗斯科学院细胞学研究所Anna I. Sulatskaya团队分析淀粉样蛋白降解机制、优点和局限性

淀粉样蛋白降解机制主要分为三类：解构、碎裂和单体化（解聚为单体亚基）。单独来看，每种机制都有其固有的局限性和潜在的副作用。例如，不完全的淀粉样蛋白降解通常会产生纤维碎片或松散的聚集体，这些聚集体比完整的淀粉样蛋白更具致病性。这严重限制了当前药物开发工作的安全性和有效性。应对这些挑战的一个有希望的解决方案是采用组合方法完成淀粉样蛋白纤维降解。该策略旨在克服现有方法的局限性，并创造新一代药物来治疗各种形式的淀粉样变性，包括与神经退行性疾病相关的淀粉样变性。提出的策略结合了这三种机制，确保控制降解产物的性质、稳定性和从体内快速清除。淀粉样蛋白的解构增强了纤维碎裂酶对降解位点的可及性，碎裂加速了解聚，而快速单体去除的稳定化则防止了重新聚集。这种组合方法利用了不同机制的协同作用，与单一方法相比，显著提高了治疗效率，同时最大限度地减少了局限性和副作用。

来自俄罗斯科学院细胞学研究所Anna I. Sulatskaya团队认为，这种多层次的策略能够实现更有效、更安全的淀粉样蛋白降解，代表着改善患者预后的关键一步。组合策略需要在每个阶段进行仔细监测，包括细胞毒性评估、炎症反应控制和氧化应激评估。这种全面的监测可确保最大程度的治疗安全性并最大限度地降低患者风险。与现有方法不同，该策略侧重于彻底分解淀粉样蛋白并防止产生有毒中间产物，从而使其更有效、更安全。该策略的关键要素之一是其对个体患者的适应性。个性化医疗是现代治疗的一个重要方向，这种综合方法可以根据疾病阶段、患者特征和病理严重程度（包括淀粉样蛋白积累水平）进行量身定制。这种适应性最大限度地发挥了每种降解机制的优势，同时最大限度地减少了副作用并提高了治疗安全性。个性化、多层次的淀粉样变性治疗方法可以从根本上改善患者的治疗效果，提高生活质量并为康复带来希望。为了成功实施针对淀粉样变性的联合疗法，进一步的体外研究至关重要。这些研究应侧重于识别和开发新的抗淀粉样蛋白药物，阐明已知的淀粉样蛋白降解物质的作用方式，确定其高效的最佳工作浓度和条件，并建立最有利的降解阶段组合和顺序（包括同时和顺序应用药物）。这些努力将为解决系统性和局部性淀粉样变性问题（包括与神经退行性疾病相关的问题）取得重大进展铺平道路。

文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志发表。