从转化到稳定和降解：SOD1相关肌萎缩性侧索硬化症的多方面疗法

doi:10.4103/NRR.NRR-D-25-00778

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-2133-9308 (Jeremy S. Lum)

Abstract: S u p e rox i d e d i s m u t a s e 1 ( S O D 1 ) i s a thermodynamically stable, zinc and copper binding homodimeric enzyme responsible for breaking down superoxide radicals. More than 200, mostly missense, mutations spread throughout the SOD1 gene are associated with the fatal neurodegenerative disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A unifying feature of ALS-associated SOD1 mutations is the destabilization of the SOD1 protein structure, increasing the propensity for misfolding and subsequent pathological aggregation. Post-mortem analysis of SOD1-associated ALS tissue shows the accumulation of misfolded SOD1 protein and ubiquitinated SOD1 inclusions within motor neurons. Misfolded SOD1 accumulation and aggregates are implicated in cellular dysfunction via a number of disparate but critical processes, including endoplasmic reticulum stress, oxidative damage, proteasome dysfunction, axonal transport abnormalities and synaptic dysfunction; culminating in motor neuron degeneration associated with ALS. As a result, misfolded and aggregated SOD1 is a primary target for therapeutic investigation in SOD1-associated ALS. Some of these approaches have shown preclinical and clinical promise, but often these therapies are targeted against a single component of disease. The cancer field has made great clinical strides utilizing a multi-pronged strategy to treat various forms of cancer. Patients are treated with a combination of multiple chemotherapy agents, radiation, surgery and/or immunotherapy to produce more effective therapeutic outcomes. In a similar manner, we propose that utilizing a multifaceted approach to target SOD1 across its pathogenic landscape may provide a highly feasible and more effective treatment approach.

. 从转化到稳定和降解：SOD1相关肌萎缩性侧索硬化症的多方面疗法[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(7): 2946-2947.

Christen G. Chisholm, Luke McAlary, Jeremy S. Lum. From translation to stabilization and degradation: A multifaceted approach for the treatment of superoxide dismutase 1–associated amyotrophic lateral sclerosis.[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(7): 2946-2947.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

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美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

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波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

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编委会

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主体内容：

总结：

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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（3）文章写作结构：

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主体内容：

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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延伸阅读

NRR： 澳大利亚伍伦贡大学Jeremy S. Lum团队讨论减少有毒超氧化物歧化酶1积累的策略

靶向蛋白质降解是一种新兴的治疗策略，在癌症领域日益受到关注。通过利用内源性蛋白质质量控制途径，可以靶向清除疾病相关蛋白质。蛋白水解、自噬或溶酶体靶向嵌合体（PROTAC、AUTAC 和 LYTAC）是由两个配体通过柔性连接体连接的异双功能分子。对于 PROTAC，一个配体结合目标蛋白质，另一个配体募集 E3 连接酶，使这两个分子靠近，促进目标蛋白质的泛素化和蛋白酶体降解。一旦目标蛋白质被释放到蛋白酶体，PROTAC 就会被回收利用，靶向另一个蛋白质，从而使产生作用所需的 PROTAC 浓度远低于标准蛋白质抑制剂一比一的化学计量比。在AUTAC和LYTAC中，第二个配体与自噬或溶酶体受体结合，将目标蛋白质束缚在自噬体上进行降解。传统上，这些以及其他靶向蛋白质降解方式（例如分子胶）都是小分子，然而，为了有效发挥作用，目标蛋白质需要一个结合口袋。此外，E3连接酶的种类有限。为了规避这些限制，靶向蛋白质降解方法已发展到包括利用天然存在的蛋白质结合伴侣或目标蛋白质抗体的遗传策略，以及去除底物识别区域的工程化E3连接酶。

来自澳大利亚伍伦贡大学Jeremy S. Lum团队最近筛选各种错误折叠的超氧化物歧化酶1（SOD1）特异性胞内抗体，以寻找能够靶向和降解多种致病性SOD1变体的候选物，从而有效减少培养细胞中的聚集。改团队构建了表达这种错误折叠 SOD1-BioPROTAC 的转基因小鼠系，并证明其存在显著延缓了 SOD1G93A 肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型中的疾病进展。这种治疗效果还与运动神经元的保存、不溶性 SOD1 的积累减少以及神经肌肉接头完整性的维持相关。自三十多年前首次发现 SOD1 基因突变与肌萎缩性侧索硬化症相关以来，已出现了多种旨在缓解病情的方法。近年来，Tofersen 疗法在 SOD1 相关肌萎缩性侧索硬化症的治疗方面取得了显著的临床进展。然而，这只是SOD1相关肌萎缩性侧索硬化症个体化治疗的第一步，仍有进一步发展的空间。SOD1突变到聚集性病理的路径复杂且多层次。目前，主要专注于实验室测试的SOD1靶向疗法，旨在降低毒性SOD1负荷。然而，鉴于许多针对SOD1致病谱系不同方面的治疗途径已显示出临床前或临床前景，一个可行的方法是评估同时靶向突变SOD1的翻译、折叠和降解是否能够产生更稳健的治疗效果，类似于利用小分子的策略。