沃尔夫拉姆综合征：基因编辑作为治疗策略的观点

doi:10.4103/NRR.NRR-D-25-00835

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-3329-3474 (Lies De Groef)

Abstract: Wolfram syndrome (WS) is a rare autosomal rece s s i ve disease characte r i zed by the development of diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness (often referred to as DIDMOAD), and overall severe neurodegenerative fallback. The global prevalence of this disease is estimated at 1 in 770,000 (Lee et al., 2023). It is most commonly caused by biallelic (point)mutations in the Wolframin endoplasmic reticulum (ER) transmembrane glycoprotein (WFS1) gene (in case of WS type 1), but mutations in the CDGSH Iron Sulfur Domain 2 (CISD2) are also linked to WS (type 2). The latter, however, often present with less severe pathological manifestations (Lee et al., 2023). WFS1 is located on chromosome 4p16.1 and spans over 33 kilobases. Many mutation variants have been identified in WFS1, encompassing missense, nonsense, and frameshift mutations. These mutations are spread across the coding region of WFS1, but certain regions, such as exon 8, the largest exon, appear particularly mutationprone and associated with the classical WS type 1 phenotype (Lee et al., 2023). Wolframin, the protein encoded by WFS1, is essential for ER calcium homeostasis, regulation of the unfolded protein response, and ensuring proper ERmitochondrial communication. Mutations in WFS1 that result in a loss-of-function, consequently lead to chronic ER stress and activation of apoptotic pathways, particularly in metabolically demanding cells such as pancreatic β-cells and neurons. As such, a spectrum of clinical manifestations arises in WS patients (Lee et al., 2023). The disease typically manifests during early childhood, beginning with diabetes and followed by progressive optic nerve atrophy, hearing loss, and various neurological and urological complications. Other symptoms may include psychiatric manifestations, sleep disturbances, ataxia, and cognitive decline. Life expectancy is significantly reduced, often due to brainstem atrophy and respiratory failure in the third to fourth decade of life (Lee et al., 2023).

. 沃尔夫拉姆综合征：基因编辑作为治疗策略的观点[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2026, 21(7): 2954-2955.

Steven Bergmans, Lies De Groef. Wolfram syndrome: A perspective on gene editing as a therapeutic strategy[J]. Neural Regeneration Research, 2026, 21(7): 2954-2955.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

Scopus荷兰《医学文摘库/医学文摘》（Excerpta Medica, EM）

波兰《哥伯尼索引》（Index of Copurnicus, IC）

OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

中国科技期刊数据库-统计源期刊（CSTPCD）

编委会

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材料方法

讨论

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文题：不超过 90个字母，20个单词。

摘要：非结构式， 250单词。

引言：

主体内容：

总结：

作者贡献：

利益冲突：

参考文献：采用 Journal of Neuroscience格式。

特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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对此科研过程的认识和总结。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

特邀点评与研究亮点栏目文章要求：

（1）点评文章为点评在本刊发表的文章，研究亮点文章为点评国际优秀杂志近期或在线提前发表的前沿性的优秀文章。

（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

（3）全文2000- 3000单词，包括参考文献，不需要图和表格，不需要摘要，出版后2个版面。

（4）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

给编辑的信栏目文章要求：

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（2）全文1000- 2000单词，不包括参考文献，文章不需要摘要、图和表格，出版后1个版面。

（3）文章写作结构：

文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

利益冲突：

参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

文章快阅

延伸阅读

NRR：比利时鲁汶天主教大学Lies De Groef团队报道核酸编辑策略可作为沃尔夫拉姆综合征个性化治疗方法

与DNA编辑不同，RNA编辑涉及RNA转录本的瞬时可逆修饰，从而可能规避与基因组永久性和脱靶效应相关的问题。作用于RNA的腺苷脱氨酶可用于将腺苷转化为肌苷（核糖体读取为鸟苷），从而能够在mRNA水平上校正G>A致病突变。早期试验表明，光感受器中ABCA4的功能性蛋白水平得以恢复，外层视网膜的变性标志物也减少了。然而，这种方法与基因组水平上的核苷酸碱基编辑器具有相同的局限性；它必须完全针对特定的点突变进行定制，因此仅适用于特定的患者亚群。除了碱基编辑之外，还有RNA外显子编辑。这种方法涉及对RNA剪接位点或外显子序列进行靶向修饰，以恢复正确的外显子插入、排除或框架保留。

来自比利时鲁汶天主教大学Lies De Groef团队认为，在沃尔夫拉姆综合征的背景下，RNA外显子编辑策略理论上可以绕过特定外显子内的提前终止密码子或移码突变，甚至可以替换发生突变的完整外显子，从而恢复功能性蛋白质表达。该策略对于像沃尔夫拉姆综合征这样突变谱多样的疾病尤其具有吸引力，并可能改变游戏规则，使个体化医疗能够惠及遗传异质性的患者群体。由于导致沃尔夫拉姆综合征发生的大多数突变位于外显子8，这将是一种潜在的广泛疗法，可治愈大量患者。RNA编辑的可逆性也可能在儿科和长期使用环境（例如沃尔夫拉姆综合征）中提供安全优势，因为在这些环境中必须最大限度地减少脱靶后果。沃尔夫拉姆综合征仍然是一种无法治愈的疾病，对患者造成毁灭性的后果。然而，具有特定点突变的啮齿动物模型的出现不断加深对基因型-表型相关性的理解，并为开发创新的个性化治疗方法提供了新的机遇。近期开发的用于基因组和转录组工程的新型强力工具，为改变疾病的发生和进展带来了希望。虽然成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）衍生的基因编辑技术能够精准地控制突变，但RNA编辑作为一种更广泛的解决方案应运而生，有望满足更广泛的患者群体的需求。随着分子工具箱的扩展，罕见病治疗中长期存在的障碍正在被打破，取而代之的是针对性强、有效且可扩展的干预措施。