α7烟碱型胆碱能受体和σ1受体激动剂联合治疗对帕金森病的神经保护和抗炎作用

doi:10.4103/1673-5374.300451

摘要/Abstract

摘要：

迄今为止，尚无能够阻止或延缓以帕金森病为特征的多巴胺能神经元丧失的有效治疗方法。最近在阿尔茨海默病啮齿动物模型中观察到，α7烟碱型胆碱能受体和σ1受体（α7-nAChR）和sigma-1受体之间的相互作用可以调节与帕金森病病理生理机制相关的神经炎症。为了解同时给予α7烟碱型胆碱能受体激动剂PHA 543613和σ1受体激动剂PRE-084对6-羟基多巴胺诱导的帕金森病模型大鼠的影响，实验给予帕金森病模型大鼠PHA 543613+PRE-084干预至伤后14天。纹状体中多巴胺转运蛋白密度和黑质中酪氨酸羟化酶免疫反应评估结果显示，PHA/PRE治疗可诱导多巴胺能神经元的部分保护（15-20％）。同时纹状体中的18 kDa易位蛋白密度和神经胶质纤维酸性蛋白染色，以及黑质中的CD11b和神经胶质纤维酸性蛋白染色结果显示，这种双重疗法降低了6-羟基多巴胺损伤后的神经胶质激活程度。表明α7-nAChR和σ1-R共同作用可以通过调节小胶质细胞活化来促进黑质纹状体多巴胺能神经元的部分恢复。

https://orcid.org/0000-0003-1865-8380 (Sylvie Chalon)

Abstract: To date there is no treatment able to stop or slow down the loss of dopaminergic neurons that characterizes Parkinson’s disease. It was recently observed in a rodent model of Alzheimer’s disease that the interaction between the α7 subtype of nicotinic acetylcholine receptor (α7-nAChR) and sigma-1 receptor (σ1-R) could exert neuroprotective effects through the modulation of neuroinflammation which is one of the key components of the pathophysiology of Parkinson’s disease. In this context, the aim of the present study was to assess the effects of the concomitant administration of N-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide (PHA) 543613 as an α7-nAChR agonist and 2-(4-morpholinethyl) 1-phenylcyclohexanecarboxylate (PRE)-084 as a σ1-R agonist in a well-characterized 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson’s disease. The animals received either vehicle separately or the dual therapy PHA/PRE once a day until day 14 post-lesion. Although no effect was noticed in the amphetamine-induced rotation test, our data has shown that the PHA/PRE treatment induced partial protection of the dopaminergic neurons (15–20%), assessed by the dopamine transporter density in the striatum and immunoreactive tyrosine hydroxylase in the substantia nigra. Furthermore, this dual therapy reduced the degree of glial activation consecutive to the 6-hydroxydopamine lesion, i.e, the 18 kDa translocation protein density and glial fibrillary acidic protein staining in the striatum, and the CD11b and glial fibrillary acidic protein staining in the substantia nigra. Hence, this study reports for the first time that concomitant activation of α7-nAChR and σ1-R can provide a partial recovery of the nigro-striatal dopaminergic neurons through the modulation of microglial activation. The study was approved by the Regional Ethics Committee (CEEA Val de Loire n°19) validated this protocol (Authorization N°00434.02) on May 15, 2014.

Key words: 6-hydroxydopamine, astrocytes, microglial activation, neurodegeneration, neuroinflammation, nicotinic α7 receptor, Parkinson’s disease, PHA 543613, PRE-084, sigma-1 receptor

. α7烟碱型胆碱能受体和σ1受体激动剂联合治疗对帕金森病的神经保护和抗炎作用[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2021, 16(6): 1099-1104.

Steven Vetel, Laura Foucault-Fruchard, Claire Tronel, Frédéric Buron, Jackie Vergote, Sylvie Bodard, Sylvain Routier, Sophie Sérrière, Sylvie Chalon. Neuroprotective and anti-inflammatory effects of a therapy combining agonists of nicotinic α7 and σ1 receptors in a rat model of Parkinson’s disease[J]. Neural Regeneration Research, 2021, 16(6): 1099-1104.

参考文献

引言

出版重点

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期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

Neural Regen Res：α7烟碱型胆碱能受体联合σ1受体激动剂治疗帕金森病的潜力

有流行病学研究表明，吸烟者的帕金森病患病率似乎比不吸烟者低，表明尼古丁可能是这种有益作用的基础。同时，尼古丁在帕金森病啮齿动物模型中表现也出神经保护作用。使用多种α7烟碱乙酰胆碱受体（α7-nAChR）激动剂也可以获得这些作用，从而证明了其在这种神经保护中的主要作用。其他临床前实验表明，α7-nAChR激活所产生的神经保护作用可能与调节与多巴胺能神经元变性有关的神经炎症有关。

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除α7-nAChR以外，其他药理学靶标，例如sigma-1受体（σ1-R）对帕金森病的治疗也具有潜在的益处。该受体位于许多周围器官以及大脑中，并且实际上与所有中枢神经系统疾病有关。

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在帕金森病以外的神经退行性疾病中，各种数据表明α7-nAChR和σ1-R之间的相互作用可以增强神经保护作用。孕烯醇酮的使用首先表明了这一点，它可以激活α7-nAChR和σ1-R，并且对由脑内Aβ25诱导的阿尔茨海默病小鼠模型的认知产生有益影响。随后，同一动物模型研究显示，σ1-R激动剂PRE-084与乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐合用能够发挥神经保护作用。

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由此，法国图尔大学Steven Vetel等假设α7-nAChR和σ1-R激动剂的组合可能是一种有效的治疗帕金森病的方法。Vetel等在实验中给予帕金森病模型大鼠α7-nAChR激动剂PHA 543613+σ1-R激动剂PRE-084干预至伤后14天。发现PHA/PRE治疗可诱导多巴胺能神经元的部分保护（15-20％），并可降低6-羟基多巴胺损伤后的神经胶质激活程度。表明α7-nAChR和σ1-R共同作用可以通过调节小胶质细胞活化来促进黑质纹状体多巴胺能神经元的部分恢复，从而显示于治疗帕金森病的潜力。

上述研究结果发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年第6期。