以谷氨酰胺转胺酶2为靶点治疗突触核细胞病

doi:10.4103/1673-5374.303027

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-9937-412X
(M. Maral Mouradian)

Abstract: Synucleinopathies are a group of progressive neurodegenerative disorders characterized by the accumulation of α-synuclein (α-Syn) aggregates in Lewy bodies (LBs) and Lewy neurites (LNs) in Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB), and in glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy (MSA). α-Syn is a 140 amino acid intrinsically disordered protein, which tends to self-aggregate and form ﬁbrils in these neuropathological hallmark inclusions. Several lines of evidence suggest that misfolding and aggregation of α-Syn is a critical step leading to neuronal dysfunction and death. Additionally, propagation of α-Syn aggregates across neurons to synaptically connected brain regions correlates with the progressive nature of synucleinopathies and the emergence of additional clinical manifestations as the disease advances over time. Currently, there is no cure for these disorders. Available treatments for PD improve the motor symptoms but do not halt the underlying neurodegeneration. Thus, from the therapeutic perspective, identifying factors that initiate or promote misfolding of α-Syn is critical to developing strategies that reduce or prevent the formation of pathologic aggregates and thereby slow disease progression. In addition to well established genetic factors such as disease linked point mutations and SNCA gene locus multiplication leading to elevated levels of α-Syn, a number of exogenous and endogenous factors have been identified that can contribute to the formation of these aggregates including oxidative stress, exposure to neurotoxins, hyper-phosphorylation of α-Syn, and protein cross-linking. Several lines of evidence have attributed the latter to the activity of transglutaminase 2 (TG2).

. 以谷氨酰胺转胺酶2为靶点治疗突触核细胞病[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2021, 16(8): 1560-1561.

Jie Zhang, Hilary Grosso Jasutkar†, M. Maral Mouradian. Targeting transglutaminase 2 as a potential disease modifying therapeutic strategy for synucleinopathies[J]. Neural Regeneration Research, 2021, 16(8): 1560-1561.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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讨论

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总结：

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文章快阅

延伸阅读

Neural Regen Res：特异抑制TG2转氨酶活性的药物可能对突触核细胞病有治疗价值

突触核细胞病是一组进行性神经退行性疾病，其特征是在帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）的Lewy小体（LBs）和Lewy轴突（LNs）以及多系统萎缩（MSA）的胶质胞质包涵体中积聚α-突触核蛋白（α-Syn）聚集体。α-Syn是一种140个氨基酸的内在无序蛋白质，在这些神经病理学特征包涵体中容易自我聚集并形成纤维。许多证据表明α-Syn的错误折叠和聚集是导致神经元功能障碍和死亡的关键步骤。此外，α-Syn聚集体在神经元间向突触连接的脑区的传播与突触核细胞病的进行性和随着疾病的发展而出现的其他临床表现相关。目前，还没有治愈突触核细胞病的方法。现有的帕金森病治疗方法可以改善运动症状，但不能阻止潜在的神经退化。因此，从治疗的角度来看，识别引起或促进α-Syn错误折叠的因素对于制定减少或防止病理聚集物形成从而减缓疾病进展的策略至关重要。除了已有的遗传因素，如疾病连锁点突变和SNCA基因位点增殖导致α-Syn水平升高外，还发现了一些外源性和内源性因素，这些因素可导致这些聚集物的形成，包括氧化应激、暴露于神经毒素，α-Syn的高磷酸化和蛋白质交联。一些证据认为后者是由谷氨酰胺转胺酶2（TG2）的活性引起的。

来自美国哥伦比亚大学医学中心的Jie Zhang等发现越来越多的证据支持TG2通过促进α-Syn的聚集而在共核病变中起致病作用的观点。现有资料表明，TG2的交联作用导致其病理活动。因此，特异抑制TG2的转氨酶活性而不干扰其他功能的药物可能对突触核细胞病有价值。考虑到TGs在体内的重要性，这些药物也必须对TG2具有高度选择性，并且能够穿透血脑屏障。血脑屏障正在开发多种药物传递途径。其中，纳米颗粒（脂质、聚合物、磁性和碳基纳米颗粒等）是最有希望将药物输送到血脑屏障外显率较差的中枢神经系统靶点的方法。未来的创新药物递送技术能否克服这些局限性目前还不清楚，但可能会扩大TG2抑制剂的研究和开发。

相关观点文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年 8 月 8 期发表。