中国神经再生研究(英文版) ›› 2022, Vol. 17 ›› Issue (1): 5-14.doi: 10.4103/1673-5374.314286
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Lidia Larizza*, Luciano Calzari, Valentina Alari, Silvia Russo
摘要:
Neural Regen Res: Rubinstein-Taybi 综合征诱导多能干细胞神经元参与神经特异性功能和疾病的关键基因
丝氨酸/精氨酸重复矩阵4(SRRM4)是神经特异性微肌酐剪接程序的主要调节器,在小鼠神经元细胞中Ep300和CREBP的耗尽后,Rubinstein-Taybi综合征诱导的多能干细胞神经元显示RNA结合蛋白下调基因,影响SRRM4网络。在自闭症谱系障碍患者中,约30%的患者中断了微栓子剪接程序,其中三分之一的患者出现明显自闭症或行为障碍。将下调基因与神经系统疾病联系起来,其临床表现与Rubinstein Taybi综合征有显著重叠。核糖核蛋白生物发生过程中的一组下调基因包括大、小核糖体亚单位和核仁蛋白的几个组成部分,这些蛋白与snoRNAs形成复合物,在指导rRNA成熟所需的转录后修饰方面起着核心作用。在进化上保守的NOP58和原纤维蛋白核心伙伴的箱C/D snoRNAs,其纤维蛋白充当rRNA 2'-O-甲基转移酶和甘氨酸/精氨酸丰富1和与盒A/ACA Snort相关的Dyskerin,并伴有尿苷修饰的障碍。纤毛虫素和NOP58也作为“双重”作用者发挥作用:Pol1启动子的纤毛虫甲基化组蛋白H2是核糖体基因表观遗传调控所需的组蛋白H2,相反,NOP58相关的SnRNA水平和独特RNA中间体的裂解受NOP58相互作用体BMAL控制,昼夜节律钟的转录调节器。“双特异性”RNA结合蛋白(如RUVBL1和METTL1)的其他下调基因,突出了染色质与RNA结合蛋白ome之间的联系,以及干扰在与Rubinstein Taybi综合征的交叉交谈中的作用。
来自意大利IRCCS研究所的Larizza Lidia认为利用快速增长的关于RNA结合蛋白在基因表达的精细调节转录后调节中的作用的知识,调查了模拟神经发育性Rubinstein-Taybi综合征的iNeurons转录组中RNA结合蛋白基因下调的情况。没有记录到一个或几个指向特定基因途径的下调基因,而是一个下调基因网络,编码缺陷RNA结合蛋白,通过它们在选择性剪接和核糖体生物发生中的共同作用连接起来。大量的错误剪接事件可能是由CBP/p300缺陷的大范围下调的RNA结合蛋白所驱动的。SRRM4调节器是高度保守的神经元微粒体剪接的最热门,在孤独症和精神疾病中紊乱。CBP/p300活性降低不仅是罕见的Rubinstein-Taybi综合征的根源,而且还与一些神经退行性疾病有关,这些疾病提出了基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂等表皮药物恢复KAT活性的策略。将I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用于GRN基因突变引起的额颞叶痴呆,已被认为是一种有希望的治疗策略,以抵消导致前粒细胞素单倍体不足的原因。CBP和p300是包含7个折叠结构域的非常大的蛋白质,但这些球状结构域之外的区域(约占序列的60%)被预测为内在无序,并且~60个残基的无序自抑制环也嵌入KAT结构域中。CBP/p300在染色质调控中的枢纽位置由其巨大的相互作用组/乙酰基组充分证明。CBP/p300的结构特征与RNA结合蛋白的共同特征和导致认知障碍疾病的病理机制相似,是否能解释CBP/p300在RBPome中的枢纽位置,尚待进一步研究。
文章在《中国神经再生研究(英文版)》杂志2022年 1 月 1 期发表。
https://orcid.org/0000-0002-1367-7227 (Lidia Larizza); https://orcid.org/0000-0003-4283-0988 (Luciano Calzari);
https://orcid.org/0000-0001-5428-7615 (Valentina Alari); https://orcid.org/0000-0002-5893-0193 (Silvia Russo)