塞来昔布介导的局灶性脑缺血中的神经保护作用：未折叠的蛋白反应与炎症之间的相互作用

doi:10.4103/1673-5374.317970

摘要/Abstract

摘要： Neural Regen Res：塞来昔布在局灶性脑缺血治疗中的依赖性神经保护作用
缺血性卒中是由于脑血管阻塞导致大脑暂时或永久性供血不足。迄今为止，只有消除血管阻塞（化学或机械）的方法得到了成功的发展。脑缺血的一些后果是三磷酸腺苷水平降低和细胞内钙稳态失衡。这两个事件损害蛋白质稳定和损害适当的内质网功能，导致错误折叠/未折叠的蛋白质在内质网内腔积聚和聚集。为了抵消这种有害影响，细胞激活了一种称为未折叠蛋白反应的机制。未折叠蛋白反应由三个内质网跨膜蛋白传感器触发：IRE1、双链RNA激活蛋白激酶样内质网激酶和激活转录因子6，每一个都激活不同的信号通路，因此，协调一个复杂和精细调节的细胞反应旨在：关闭大多数蛋白质的翻译以减少内质网管腔中的未折叠蛋白质负荷；通过诱导内质网伴侣来增加蛋白质折叠能力；和激活错误折叠/未折叠蛋白质的降解途径。然而，未折叠蛋白反应是一把双刃剑；如果应激过于严重或持续，未折叠蛋白反应途径通过三种不同途径从促生存转为促凋亡反应：CHOP/GADD153（C/EBP[CCAAT/增强子结合蛋白]同源蛋白）、C-Jun N末端激酶和半胱天冬酶12。
来自西班牙莱昂大学的Arsenio Fernández-López团队认为塞来昔布促进未折叠蛋白清除有两种可能机制：泛素-蛋白酶体系统和自噬。塞来昔布给药增加了蛋白酶体催化亚单位（ꞵ1、ꞵ2和ꞵ5）的mRNA水平，并降低了蛋白酶体底物泛素结合蛋白p62/序列体-1（p62/sqstm1）的水平，而不改变微管相关蛋白1轻链3B II/I的比率。随着轻链3B-II/I比率的增加，自噬体形成增加，推断塞来昔布治疗不会改变自噬降解。因此，这些数据支持塞来昔布治疗促进泛素-蛋白酶体系统，而不是自噬，作为减少内质网腔中未折叠蛋白过载和减少内质网应激的主要降解途径。蛋白酶体催化亚单位的塞来昔布依赖性增加与XBP1之间的相关性支持IRE1-未折叠蛋白反应途径的治疗潜力，当蛋白质稳定受损时，通过促进内质网相关降解。总之，塞来昔布在大脑中动脉闭塞1小时后的强大神经保护作用包括塞来昔布依赖的IRE1-未折叠蛋白反应通路激活，从而降低内质网应激，从而减少内质网应激诱导的细胞凋亡。这些效应与泛素-蛋白酶体系统的激活有关。塞来昔布的抗炎作用对内质网应激反应的贡献仍然未知，尽管IRE1-未折叠蛋白反应通路是卒中后一个有希望的治疗靶点。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 2 月 2 期发表。

https://orcid.org/0000-0001-5557-2741 (Arsenio Fernández-López)

Abstract: Ischemic stroke results from the temporary or permanent lack of blood supply in the brain due to the occlusion of a brain blood vessel. Around 85% of patients with cerebrovascular accidents suffer from ischemic strokes. Although cerebrovascular accidents represent the major cause of death and permanent disability worldwide, thus far, only processes addressed at eliminating the vessel obstruction (chemical or mechanical) have been successfully developed. Many neuroprotective strategies have been tested in preclinical studies, but clinical trials have, so far, failed to result in beneficial effects. These issues may be due to the very complex pathophysiology of ischemic stroke, which involves the integration of multiple signaling pathways ultimately resulting in neuronal loss.

. 塞来昔布介导的局灶性脑缺血中的神经保护作用：未折叠的蛋白反应与炎症之间的相互作用[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(2): 302-303.

María Santos-Galdiano, Diego Pérez-Rodríguez, Arsenio Fernández-López. Celeboxib-mediated neuroprotection in focal cerebral ischemia: an interplay between unfolded protein response and inflammation[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(2): 302-303.

参考文献

引言

出版重点

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