细胞外囊泡驱动Tau在阿尔茨海默病中传播

doi:10.4103/1673-5374.317975

摘要/Abstract

摘要： Neural Regen Res：细胞外囊泡介导阿尔茨海默病tau扩散
阿尔茨海默病细胞外囊泡注射到18月龄雌性野生型小鼠的海马后，提示接种阿尔茨海默病细胞外囊泡可诱导小鼠脑内tau寡聚体和纤维状聚集。注射的阿尔茨海默病细胞外囊泡中仅含有300 pg的tau。该浓度在小鼠中枢神经系统间质液细胞外tau浓度范围内。阿尔茨海默病细胞外囊泡介导的tau扩散有助于重现人阿尔茨海默病进展中大脑中发生的关键分子事件。阿尔茨海默病细胞外囊泡表面富含特定的蛋白质，确定这些细胞外囊泡可能转移到哪个神经元亚群是很重要的。荧光共定位分析发现tau优先在海马γ-氨基丁酸能中间神经元中传播。这种细胞外囊泡介导的tau的扩散也引起γ-氨基丁酸能中间神经元的功能障碍，尽管γ-氨基丁酸能中间神经元的总数没有明显改变。c-fos表达减少和全细胞膜片钳记录也显示中间神经元的神经元活性降低。γ-氨基丁酸能中间神经元的功能障碍可能是阿尔茨海默病早期发病机制中的重要组成部分。五分之一的散发性阿尔茨海默病患者在发病期间至少出现一次癫痫发作，服用抗癫痫药可在一定程度上改善阿尔茨海默病患者的认知功能。尽管有证据表明，小的可溶性tau寡聚物可能比丝状和纤维状tau毒性更大，但哪种形式的tau毒性最大仍有待讨论。
来自美国波士顿大学的Zhi Ruan认为，阿尔茨海默病脑内病理性tau可以整合到细胞外囊泡中，并以细胞外囊泡的形式扩散到健康的神经细胞中。这可能是含有生理浓度tau的细胞外囊泡比游离tau能更好地进入细胞的原因。特别是，细胞外囊泡通过与细胞膜融合并分泌其内容物，可以代表阿尔茨海默病中tau扩散的更具生理学的范例。与对照细胞外囊泡相比，阿尔茨海默病细胞外囊泡中大量来自胶质细胞（包括小胶质细胞）的蛋白质显著富集。胶质细胞不仅支持许多重要的神经元功能，而且还积极与神经元和彼此沟通。虽然许多因素可能参与了这种细胞间通讯，但从小胶质细胞释放的细胞外囊泡提供了一种有效的手段。细胞外囊泡介导的神经细胞之间的通讯可以传播神经炎症和有毒蛋白质聚集体，甚至调节再生。先前的研究表明，小胶质细胞的缺失或细胞外囊泡生物发生的抑制可能会抑制tau的繁殖。口服P2RX7抑制剂后，病理性tau积聚减少，小胶质细胞胞外体释放减少。细胞外囊泡在神经元和胶质细胞之间的细胞间通讯中起着系统性的作用，特别是在疾病状态下。在阿尔茨海默病中，神经胶质细胞特别是脑原代免疫细胞小胶质细胞分泌的细胞外囊泡可能是传播毒性tau聚合体细胞间转移的关键介质。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2021年 2 月 2 期发表。

https://orcid.org/0000-0003-3587-9425 (Zhi Ruan)

Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a progressive and irreversible neurodegenerative disorder that is characterized by memory loss and a decline in activities of daily life. More than 50 million people worldwide are affected by AD, and this number will continue to rise over 100 million within next three decades. Its major pathological features are the extracellular plaque deposits of the β-amyloid peptide and the intracellular flame-shaped neurofibrillary tangle-aggregation of hyperphosphorylated tau-proteins (pTau). A number of descriptive hypotheses including amyloid hypothesis and tau propagation hypothesis have been proposed to understand the causes of AD (Liu et al., 2019). According to the tau propagation hypothesis, the balance of kinase and phosphatase activity is changed in AD, generating various hyperphosphorylated species of tau. These pTau can bind with each other to produce oligomers, then contributing to the formation of paired helical filaments, the primary content of neurofibrillary tangle (Gendron and Petrucelli, 2009). Based on postmortem findings in AD patients, tau pathobiology was propagated to distinct brain regions in a stereotypical manner, starting from the entorhinal cortex then distributing to the hippocampus and neocortex. However, the mechanisms underlying this spread of pathological tau are still poorly understood.

. 细胞外囊泡驱动Tau在阿尔茨海默病中传播[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(2): 328-329.

Zhi Ruan. Extracellular vesicles drive tau spreading in Alzheimer’s disease[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(2): 328-329.

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引言

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