白细胞介素4促进小胶质细胞向视网膜缺血再灌注后的神经保护表型分化

doi:10.4103/1673-5374.339500

摘要/Abstract

摘要：

小胶质细胞极化和神经炎症在视网膜变性中起着重要作用。为了解小胶质细胞极化在青光眼进展中的功能，并确定减轻视网膜神经炎症的策略。研究分为2组平行实验，一组实验为在C57BL/6小鼠中诱发了视网膜缺血再灌注损伤。另一组实验为给予视网膜缺血再灌注损伤小鼠玻璃体内注射白细胞介素4或对照溶媒。通过计数视网膜平板上的RBPMS阳性细胞来评估视网膜神经节细胞的损失，并通过定量RT-PCR、免疫荧光和免疫印迹来评估M1和M2小胶质细胞标记物的表达。结果显示，在视网膜缺血再灌注后的28d内，视网膜神经节细胞逐渐丧失，伴随着后期M2小胶质细胞的持续减少。白细胞介素4在所有时间点都在视网膜中检测不到，而玻璃体内白细胞介素4的给药极大地改善了M2小胶质细胞的标记表达，并减少了视网膜缺血再灌注后晚期视网膜神经节细胞的损失。实验表明，白细胞介素4治疗延长了视网膜缺血再灌注后M2小胶质细胞的高数量，以促进视网膜神经节细胞的生存。

https://orcid.org/0000-0002-9379-1301 (Li Xu); https://orcid.org/0000-0002-0723-6353 (Di Chen)

Abstract: Glaucoma results from irreversible loss of retinal ganglion cells (RGCs) through an unclear mechanism. Microglial polarization and neuroinflammation play an important role in retinal degeneration. Our study aimed to explore the function of microglial polarization during glaucoma progression and identify a strategy to alleviate retinal neuroinflammation. Retinal ischemia/reperfusion injury was induced in C57BL/6 mice. In a separate cohort of animals, interleukin (IL)-4 (50 ng/mL, 2 μL per injection) or vehicle was intravitreally injected after retinal ischemia/reperfusion injury. RGC loss was assessed by counting cells that were positive for the RGC marker RNA binding protein, mRNA processing factor in retinal flat mounts. The expression of classically activated (M1) and alternatively activated (M2) microglial markers were assessed by quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction, immunofluorescence, and western blotting. The results showed that progressive RGC loss was accompanied by a continuous decrease in M2 microglia during the late phase of the 28-day period after retinal ischemia/reperfusion injury. IL-4 was undetectable in the retina at all time points, and intravitreal IL-4 administration markedly improved M2 microglial marker expression and ameliorated RGC loss in the late phase post-retinal ischemia/reperfusion injury. In summary, we observed that IL-4 treatment maintained a high number of M2 microglia after RIR and promoted RGC survival.

Key words: glaucoma, hyper-intraocular pressure, in vivo, interleukin-4, intravitreal injection, M2 microglia, neurodegeneration, neuroprotective effect, retinal ganglion cell, retinal ischemia-reperfusion

. 白细胞介素4促进小胶质细胞向视网膜缺血再灌注后的神经保护表型分化[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(12): 2755-2760.

Di Chen, Cheng Peng, Xu-Ming Ding, Yue Wu, Chang-Juan Zeng, Li Xu, Wen-Yi Guo. Interleukin-4 promotes microglial polarization toward a neuroprotective phenotype after retinal ischemia/reperfusion injury[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(12): 2755-2760.

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引言

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延伸阅读

Neural Regen Res：视网膜缺血再灌注损伤治疗新思路：白细胞介素4给药

来自上海交通大学的郭文毅团队最新研究发现，白细胞介素4 可延长视网膜缺血再灌注损伤后M2型小胶质细胞极化的持续时间，降低视网膜神经节细胞的死亡率。

小胶质细胞是卵黄囊时期定植于脑和视网膜的一种巨噬细胞。活化的小胶质细胞可分为表型功能有显著差异的两极：促炎症型M1和抗炎症型M2。其中M2型小胶质细胞主要由小胶质细胞受到白细胞介素4或白细胞介素13刺激后极化得到，它可通过清除细胞碎片、释放神经营养因子和抗炎因子等方式保护受损的中枢神经系统。白细胞介素4在多种中枢神经系统退行性疾病中发挥着良好的改善神经炎性微环境，缓解神经元死亡的作用，如脑卒中、脊髓损伤、神经病理性疼痛等。而视网膜缺血再灌注作为视网膜神经退行性病变，小胶质细胞的极化在其中发挥着怎样的作用，以及如何通过控制小胶细胞的极化抑制视网膜缺血再灌注损伤后的视网膜神经节细胞死亡，尚不明确。探索视网膜缺血再灌注损伤后视网膜小胶质细胞极化的特点，可以更好地理解视网膜神经节细胞死亡可能的机制，并据此改变其在视网膜缺血再灌注损伤后死亡的命运。

此次，他们的最新研究结果表明，视网膜缺血再灌注损伤后，视网膜中白细胞介素4的表达缺陷导致视网膜M2型小胶质细胞极化维持时间短，进而促进损伤后期神经节细胞的死亡。通过在小鼠玻璃体腔注射白细胞介素4，可明显提高晚期视网膜M2型小胶质细胞的数量，提高视网膜神经节细胞的存活率。这将为多种眼科疾病晚期的病理过程——视网膜缺血再灌注损伤提供新的治疗思路。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年12期