1 本文实验设计构思介绍
研究表明,由于婴幼儿的神经系统处于快速发育和完善时期,血脑屏障发育未完善,对铅毒性尤为敏感,儿童铅中毒往往要比成人更常见和严重。发育早期(怀孕期和哺乳期)铅暴露所产生的中枢神经系统的损伤可能持续到成年阶段。婴幼儿、学龄前儿童的血铅水平与IQ值显著相关,血铅水平越高,智商水平越低。当婴幼儿血铅水平达100μg/L时,便可导致患儿学习记忆能力降低和神经行为异常,如智力低下、反社会行为、注意缺陷的多动症和精神分裂症等,而且一经损害即不可逆,其机制还在探讨之中。
精神分裂症断裂基因1(Disrupted in scherophernia-1, DISC1)是精神分裂症和其他情绪障碍疾病的易感基因,DISC1基因最初是在对一个苏格兰广谱精神病家系的遗产分析中发现的,定位在 1 号染色体的 1q42 区域,有 13 个外显子,长约 200kb,编码一种含有 854 个氨基酸残基的多功能蛋白质。DISC1调节胚胎和成熟神经发生的多个方面,是成熟海马神经元整合过程中的重要调节元素,DISC1敲除会导致新生神经元迁移增加、细胞肥大、树突分支增多、突触形成增加及电生理特征的异常。破坏DISC1基因对海马体中神经元的发育和迁移有重要影响,海马体是大脑中负责学习和记忆的区域,海马体异常或可能导致智力低下、多动症和精神分裂症。由于铅和DISC1重叠的生理和病理生理功能,我们探讨是否DISC1参与铅的神经毒性。
2 国内外同类研究水平的介绍
目前普遍接受的铅主要毒性机理是与细胞内重要蛋白的结合和对钙离子生理功能的扰乱。铅能与许多蛋白结合,尤其是酶和金属蛋白。结合位点往往是琉基或者锌、锰、钙等离子结合位点,从而使这些重要蛋白的功能丧失。此外,在细胞内铅与钙互相竞争,扰乱了钙信号途径,从而导致一系列的改变。自由基学说在铅毒性中的作用也广受研究者的关注,甚至有学者认为铅诱导的氧化损伤可能是铅毒性的主要机理之一。铅能抑制一氨基乙酞丙酸脱氢酶的活性,使一氨基乙酞丙酸在体内大量积累,并产生大量的氧自由基。氧自由基能攻击核酸、蛋白、脂类等体内重要的生物分子,并最终产生大量不同的生物学效应。此外,铅还可能对体内超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷肤甘肤过氧化物酶、谷肤甘肤还原酶等抗氧化系统产生影响,导致氧化还原状态的紊乱等。
3 本文与其他同类研究的比较
从临床相关神经系统疾病的易感因子精神分裂症断裂基因1(DISC1)入手,从一个全新的角度探讨了铅暴露的神经毒性的作用机制。
4 本文先进性
检索数据库:NCBI PubMed
检索时间范围:1990-2012
检索关键词:lead DISC1 hippocampus
检索出相关文章数量:NO Found
5 专家意见与答疑
专家意见:讨论较为深入,建议接下来的实验应从其他信号转导途径深入研究。
作者答疑:在讨论中已涉及PKB/mTOR信号通路,由于在原代培养的海马神经细胞中的转染效率较低,所以考虑在细胞系中加以研究。