中国神经再生研究(英文版) ›› 2016, Vol. 11 ›› Issue (2): 205-207.doi: 10.4103/1673-5374.177710
神经营养因子治疗帕金森病：过去、现在和未来
Neurotrophic factor therapy for Parkinson’s disease: past, present and future
Aideen M. Sullivan, Gerard W. O’Keeffe
- Department of Anatomy and Neuroscience, University College Cork, Cork, Ireland
摘要：
帕金森病治疗中的最大的未满足需求之一是疾病修饰治疗策略，因为这种治疗方式可以阻止多巴胺能神经元的持续退变。疾病修饰治疗中有希望的候选方法是多巴胺能神经营养因子。神经营养因子由蛋白质分泌，在神经系统发育、导向和支持特定神经元群体规范，成熟和生存中起到关键作用。一些多巴胺能神经营养因子对帕金森病动物模型显示出了巨大潜力，它们赋予了疾病中进行性退变的黑质纹状体多巴胺能神经元保护和再生的能力。神经营养因子治疗在现有的帕金森病疗法中具优势，因为这些因子可能保护剩余黑质纹状体多巴胺能神经元延迟损伤或免于进一步损害，而不是仅仅是治疗疾病症状。这是至关重要的，因为大多数患者的临床症状是随着时间进行演变的，其中50％左右神经元已经退化，对应于约80％的纹状体输入损失。尽管有帕金森病的临床前模型极有前途的研究报告，但神经营养因子的临床应用却很遗憾的没有成功。最近，腺病毒相关NRTN II期试验的失败以及其他类似的令人失望的胶质细胞源性神经营养因子试验结果对这一研究领域都一个巨大打击。因此，如果想要推进这一治疗领域的发展，就迫切需要破解胶质细胞源性神经营养因子和NRTN安慰剂对照试验失败的原因，并制定针对性研究策略。而从最近NRTN临床试验事后分析发现的一个重要因素是：患病五年内接受腺病毒相关NRTN治疗的患者表现出的统一帕金森病评定量表评分比那些患病十年并未接受营养因子治疗患者显示出更大的改善效果。这种处于早期疾病阶段患者的有效改善模式在几个以前的神经保护疗法试验中有过报道。因此仔细考虑入选标准对今后的试验是必须的。如果帕金森病大脑中缺乏能够保护多巴胺能神经元所需的胶质细胞源性神经营养因子和NRTN，那么即使有最佳的给药方式，这些因子也可能永远不会实现临床成功。而胶质细胞源性神经营养因子和NRTN不是已探讨的可应用在帕金森病临床前研究的唯一营养因子。比其效果更为显著的营养因子包括生长/差异化因子5和脑多巴胺神经营养因子及其旁系同源物中脑星形胶质细胞源性神经营养因子。但脑多巴胺神经营养因子和中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的受体特点还是未知的，而且我们对其作用营养行为的作用机制也知之甚少。所以需要对这些有前途的因子进一步研究以确定其潜在的治疗应用。 我们实验室目前正在研究AAV-α-突触核蛋白大鼠模型中的骨形态发生蛋白受体表达，并测试在此模型中病毒载体递送生长/差异化因子5和AAV-生长/差异化因子5的功效，研究并评估Ret独立营养因子和小分子并模拟它们的行动，以优化当前对于营养因子的递送方法，和较早疾病阶段患者选择将是临床潜力的中药研究方向。