6类精神药物对临床前及早期阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病及其他神经退行性疾病的意义

doi:10.4103/1673-5374.194708

摘要/Abstract

摘要： 科学界早已开始对阿尔茨海默病和帕金森病展开治疗策略开发，但到目前为止，最有希望的策略均以失败告终。有人认为现在就开始研究应对措施太过超前，因为引发了对疾病早期阶段研究的推动。小胶质细胞活化和炎症在阿尔茨海默病和帕金森病的早期发展，加速了致病蛋白质的生产。如果不被蛋白酶体或自噬充分处理，蛋白积累将导有致病作用，包括进一步的炎症、线粒体膜电位损失、线粒体通透性转换孔的发展和线粒体死亡与释放链自由基和细胞色素C，反过来触发神经元凋亡。虽然科学界已研究了多年致病蛋白如阿尔茨海默病中的Aβ和阿尔法过度磷酸化tau蛋白 - 以及帕金森病和多系统萎缩的突触核蛋白累积，并取得了一定进展，但目前仍难以预测患者的症状前疾病。在临床过程中尽早进行修饰治疗为减缓疾病进展提供了最大希望。对阿尔茨海默病和帕金森病来说，这意味着应该在病人仅具有轻度认知障碍或帕金森病最早临床阶段分别实行治疗。神经精神疾病往往在这些疾病早期阶段就已经存在，并且精神科药物（抗精神病药）具有临床指征。精神药物已经得到监管机构批准，其可作为神经退行性疾病药物进行再利用。因此，它值得研究精神科药物的神经保护作用是很有意义的，即在神经退行性疾病最早阶段修改药物属性。大量临床前数据表明，喹硫平、丙戊酸盐、锂、氟西汀、多奈哌齐、美金刚可以减少小胶质细胞活化，并且潜在地对阿尔茨海默病和其他痴呆的轻度认知障碍以及帕金森病、亨廷顿病和其他神经退行性疾病最早阶段发挥临床修改作用。这些结果应该在多个疾病中得到进一步复制 - 在特定的动物模型和长期接受治疗剂治疗的人类以及临床随访中观察相关结果。这些数据可以优化神经退行性疾病最早阶段的人体临床试验，并应立即开始实施。使用PET成像观察小胶质细胞活化和致病蛋白质，可能在某一天成功得到有神经退行性疾病临床前阶段的干预措施，这对未来的研究舞台来说是一个令人兴奋的前景。

Abstract: The quest for neuroprotective drugs to slow the progression of neurodegenerative diseases (NDDs), including Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), and Huntington’s disease (HD), has been largely unrewarding. Preclinical evidence suggests that repurposing quetiapine, lithium, valproate, fluoxetine, donepezil, and memantine for early and pre-symptomatic disease-modifcation in NDDs may be promising and can spare regulatory barriers. Te literature of these psychotropics in early stage and pre-symptomatic AD, PD, and HD is reviewed and propitious fndings follow. Mild cognitive impairment (MCI) phase of AD: salutary human randomized controlled trial fndings for low-dose lithium and, in selected patients, donepezil await replication. Pre-symptomatic AD: human epidemiological data indicate that lithium reduces AD risk. Animal model studies (AMS) reveal encouraging results for quetiapine, lithium, donepezil, and memantine. Early PD: valproate AMS fndings show promise. Pre-symptomatic PD: lithium and valproate AMS fndings are encouraging. Early HD: uncontrolled clinical data indicate non-progression with lithium, ?uoxetine, donepezil, and memantine. Pre-symptomatic HD: lithium and valproate are auspicious in AMS. Many other promising fndings awaiting replication (valproate in MCI; lithium, valproate, ?uoxetine in pre-symptomatic AD; lithium in early PD; lithium, valproate, ?uoxetine in pre-symptomatic PD; donepezil in early HD; lithium, ?uoxetine, memantine in pre-symptomatic HD) are reviewed. Dose- and stage-dependent e?ects are considered. Suggestions for signal-enhancement in human trials are provided for each NDD stage.

Key words: drug repositioning, neuroprotective agents, psychotropic drugs, neurodegenerative diseases, mild cognitive impairment, humans, animals, animal models

. 6类精神药物对临床前及早期阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病及其他神经退行性疾病的意义 [J]. 中国神经再生研究(英文版), 2016, 11(11): 1712-1726.

Edward C. Lauterbach. Six psychotropics for pre-symptomatic & early Alzheimer’s (MCI), Parkinson’s, and Huntington’s disease modifcation [J]. Neural Regeneration Research, 2016, 11(11): 1712-1726.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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主体内容：

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延伸阅读

来自美国莫瑟尔大学梅肯医学院Edward C. Lauterbach教授认为，科学界早已开始对阿尔茨海默病和帕金森病展开治疗策略开发，但到目前为止，最有希望的策略均以失败告终。有人认为现在就开始研究应对措施太过超前，因为引发了对疾病早期阶段研究的推动。小胶质细胞活化和炎症在阿尔茨海默病和帕金森病的早期发展，加速了致病蛋白质的生产。如果不被蛋白酶体或自噬充分处理，蛋白积累将导有致病作用，包括进一步的炎症、线粒体膜电位损失、线粒体通透性转换孔的发展和线粒体死亡与释放链自由基和细胞色素C，反过来触发神经元凋亡。虽然科学界已研究了多年致病蛋白如阿尔茨海默病中的Aβ和阿尔法过度磷酸化tau蛋白 - 以及帕金森病和多系统萎缩的突触核蛋白累积，并取得了一定进展，但目前仍难以预测患者的症状前疾病。在临床过程中尽早进行修饰治疗为减缓疾病进展提供了最大希望。对阿尔茨海默病和帕金森病来说，这意味着应该在病人仅具有轻度认知障碍或帕金森病最早临床阶段分别实行治疗。神经精神疾病往往在这些疾病早期阶段就已经存在，并且精神科药物（抗精神病药）具有临床指征。精神药物已经得到监管机构批准，其可作为神经退行性疾病药物进行再利用。因此，它值得研究精神科药物的神经保护作用是很有意义的，即在神经退行性疾病最早阶段修改药物属性。大量临床前数据表明，喹硫平、丙戊酸盐、锂、氟西汀、多奈哌齐、美金刚可以减少小胶质细胞活化，并且潜在地对阿尔茨海默病和其他痴呆的轻度认知障碍以及帕金森病、亨廷顿病和其他神经退行性疾病最早阶段发挥临床修改作用。这些结果应该在多个疾病中得到进一步复制 - 在特定的动物模型和长期接受治疗剂治疗的人类以及临床随访中观察相关结果。这些数据可以优化神经退行性疾病最早阶段的人体临床试验，并应立即开始实施。使用PET成像观察小胶质细胞活化和致病蛋白质，可能在某一天成功得到有神经退行性疾病临床前阶段的干预措施，这对未来的研究舞台来说是一个令人兴奋的前景。相关内容发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2016年11月11期。 Article: ""Six psychotropics for pre-symptomatic & early Alzheimer’s (MCI), Parkinson’s, and Huntington’s disease modification"" by Edward C. Lauterbach (Professor Emeritus of Psychiatry and Neurology, Mercer University School of Medicine, Macon, GA, USA) Lauterbach EC (2016) Six psychotropics for pre-symptomatic & early Alzheimer’s (MCI), Parkinson’s, and Huntington’s disease modification. Neural Regen Res 11(11):1712-1726. 欲获更多资讯：请与《中国神经再生研究（英文版）》杂志国际发展部联络；联络电话：+8613804998773，或用电子邮件联络：eic@nrren.org。文章全文请见：http://www.nrronline.org/