缺氧诱导因子-1α稳定用于创伤性脑损伤的再生治疗

doi:10.4103/1673-5374.206632

摘要/Abstract

摘要：

大约40％的创伤性脑损伤属于挫伤；因此，使用焦点大脑皮质控制（CCI）技术的创伤性脑损伤动物模型被认为与人类创伤性脑损伤的生理学相关。CCI提供了一个动物模型系统来评估急性和慢性期损伤。两个阶段的损伤机制是不同并且复杂的。虽然CCI在急性期导致显著数量的坏死性和凋亡性神经元，但缺乏足够的神经修复过程刺激。通过神经营养和生长因子刺激神经修复活动，通过治疗方式，已显示了改善运动和认知功能的效果。文中研究表明，S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）诱导的机制稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），可以刺激创伤性脑损伤中再生和功能恢复的机制。其他实验室的研究也报道了创伤性脑损伤后的神经修复机制依赖于HIF-1α活性。

HIF-1α及其降解酶（包括脯氨酰-4-羟化酶（PHD））通过S-亚硝基化直接调节，诱导HIF-1α稳定和修复期神经修复机制。研究还报道了S-亚硝基化介导的HIF-1α稳定化可增加血管生成和心肌保护，这表明S-亚硝基化的HIF-1α具有保护作用。因此，我们研究了S-亚硝基化介导的HIF-1α调节是否可诱导神经修复，进而引发创伤性脑损小鼠CCI模型的功能恢复。

ORCID:0000-0001-7945-3237(Mushfiquddin Khan)

Abstract:

Mild traumatic brain injury (TBI), also called concussion, initiates sequelae leading to motor deficits, cognitive impairments and subtly compromised neurobehaviors. While the acute phase of TBI is associated with neuroinflammation and nitroxidative burst, the chronic phase shows a lack of stimulation of the neurorepair process and regeneration. The deficiency of nitric oxide (NO), the consequent disturbed NO metabolome, and imbalanced mechanisms of S-nitrosylation are implicated in blocking the mechanisms of neurorepair processes and functional recovery in the both phases. Hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1α), a master regulator of hypoxia/ischemia, stimulates the process of neurorepair and thus aids in functional recovery after brain trauma. The activity of HIF-1α is regulated by NO via the mechanism of S-nitrosylation of HIF-1α. S-nitrosylation is dynamically regulated by NO metabolites such as S-nitrosoglutathione (GSNO) and peroxynitrite. GSNO stabilizes, and peroxynitrite destabilizes HIF-1α. Exogenously administered GSNO was found not only to stabilize HIF-1α and to induce HIF-1α-dependent genes but also to stimulate the regeneration process and to aid in functional recovery in TBI animals.

Key words: traumatic brain injury, hypoxia inducible factor-1 alpha, S-nitrosoglutathione, neurorepair, functional recovery

. 缺氧诱导因子-1α稳定用于创伤性脑损伤的再生治疗[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2017, 12(5): 696-701.

Mushfiquddin Khan, Hamza Khan, Inderjit Singh, Avtar K. Singh. Hypoxia inducible factor-1 alpha stabilization for regenerative therapy in traumatic brain injury[J]. Neural Regeneration Research, 2017, 12(5): 696-701.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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Neural Regen Res：缺氧诱导因子-1α稳定用于创伤性脑损伤的再生治疗

大约40％的创伤性脑损伤属于挫伤，因此，使用焦点大脑皮质控制（CCI）技术的创伤性脑损伤动物模型被认为与人类创伤性脑损伤的生理学相关。CCI提供了一个动物模型系统来评估急性和慢性期损伤。这两个阶段的损伤机制是不同并且复杂的。虽然CCI在急性期会导致数量显著的坏死性和凋亡性神经元，但仍缺乏足够的神经修复过程刺激。通过神经营养和生长因子刺激神经修复活动的治疗方式，已显示了改善运动和认知功能的效果。

美国南卡罗来纳医科大学Mushfiquddin Khan教授的研究表明，S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）诱导的机制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定剂可以刺激创伤性脑损伤中负责再生和功能恢复的机制。其他实验室也有创伤性脑损伤后的神经修复机制依赖于HIF-1α活性的相关研究报道。

HIF-1α及其降解酶（包括脯氨酰-4-羟化酶（PHD））通过S-亚硝基化直接调节，诱导HIF-1α稳定剂和修复期神经修复机制。研究还报道了S-亚硝基化介导的HIF-1α稳定化可增加血管生成和心肌保护，这表明S-亚硝基化的HIF-1α具有保护作用。因此，Mushfiquddin Khan教授实验室研究了S-亚硝基化介导的HIF-1α调节是否可诱导神经修复，进而引发创伤性脑损小鼠CCI模型的功能恢复。

上述研究结果发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2017年第5期。

Article: " Hypoxia inducible factor-1 alpha stabilization for regenerative therapy in traumatic brain injury" by Mushfiquddin Khan¹, Hamza Khan², Inderjit Singh¹, Avtar K. Singh^{3, 4} (1 Department of Pediatrics, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA; 2 College of Medicine, University of South Carolina, Columbia, SC, USA; 3 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA; 4 Ralph H. Johnson VA Medical Center, Charleston, SC, USA)

Khan M, Khan H, Singh I, Singh AK (2017) Hypoxia inducible factor-1 alpha stabilization for regenerative therapy in traumatic brain injury. Neural Regen Res 12(5):696-701.