缺血性神经元疾病的治疗新策略：通过KUS调节含缬酪肽蛋白

doi:10.4103/1673-5374.213540

中国神经再生研究(英文版) ›› 2017, Vol. 12 ›› Issue (8): 1252-1255.doi: 10.4103/1673-5374.213540

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缺血性神经元疾病的治疗新策略：通过KUS调节含缬酪肽蛋白

出版日期:2017-08-15 发布日期:2017-08-15
基金资助:
此项研究分别得到了Astellas代谢紊乱研究基金会、日本应用酶学基金会、上原纪念基金会、莫奇达医药研究纪念基金会、横滨临床药理学基金会（YRY1308）、日本难治性疾病研究基金会、日本临床药理学研究基金会、ONO医学研究基金会、武田科学基金会、日本国家防盲协会、青年科学家助学金（24791850、 15K20255）、日本教科文体技术部和日本卫生劳动福利部的赞助支持。

Modulation of valosin-containing protein by Kyoto University Substances (KUS) as a novel therapeutic strategy for ischemic neuronal diseases

Masayuki Hata^{1, 2}, Hanako Ohashi Ikeda^{1, 2}

1 Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan;
2 Neuroprotective Treatment Project for Ocular Diseases, Institute for Advancement of Clinical and Translational Science, Kyoto University Hospital, Kyoto, Japan

Online:2017-08-15 Published:2017-08-15
Contact: Hanako Ohashi Ikeda, M.D.,Ph.D.,hanakoi@kuhp.kyoto-u.ac.jp.
Supported by:
This research was supported in part by research grants from the Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders, the Japan Foundation for Applied Enzymology, the Uehara Memorial Foundation, Mochida Memorial Foundation for Medical and Pharmaceutical Research, YOKOYAMA Foundation for Clinical Pharmacology (YRY1308), Japan Intractable Diseases Research Foundation, Japan Research Foundation for Clinical Pharmacology, ONO Medical Research Foundation, Takeda Science Foundation, Japan National Society for the Prevention of Blindness, a Grant-in-Aid for Young Scientists (24791850, to IHO; 15K20255, to HM), the Ministry of Education, Culture, Sports, Science, and Technology of Japan (to IHO), and the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan (to IHO).

摘要/Abstract

摘要：

含缬酪肽蛋白（VCP）是AAA（与不同细胞活性相关的ATP酶）型ATP酶蛋白，在各种类型的细胞中普遍表达，包括视网膜神经细胞。在几种神经变性疾病中，例如包括骨骼肌、颞叶痴呆（IBMPFD）和家族性肌萎缩性侧索硬化的Paget病以及包涵体肌病等，其已被证实为主要参与者。与野生型VCP相比，病原性VCPs在这些条件下显示出升高的ATP酶活性，表明其ATP酶活性的组成型升高可能是致病性的。另一方面，除了其ATPase活性外，还有许多VCP的细胞功能，如蛋白酶体介导的蛋白质降解，ER相关降解，细胞周期控制，膜融合，蛋白质运输和自噬，其中一些是细胞存活的关键。事实上，VCP敲低和显性阴性形式的VCP过表达会显示培养细胞中的毒性。鉴于VCP具有多种细胞功能，其中一些需要ATP水解，而其他功能则不需要。因此，寻找可以抑制或降低VCP的ATP酶活性的小化合物是一个挑战，并且不会引起由VCP关键细胞功能丧失引起的一般毒性。

本项研究中，开发了新型VCP调节剂，京都大学物质（KUSs）-基于抑制VCP的ATP酶活性，从大约200种新合成的化合物中选出的化学化合物。KUS没有显著损害VCP的细胞功能，但仍然在细胞ATP水平上抑制VCP依赖性降低。这些“VCP调节剂”在各种类型的视网膜细胞（包括视网膜感光细胞和RGC）上在体内和功能上具有较强的神经保护作用。此研究表明，KUS不仅具对细胞内ATP耗尽有抑制作用，而且具有改善ER应激的能力。ER应激可以诱导各种细胞类型的细胞凋亡，会加剧疾病进展。实际上，抑制KUS的ER应激显然与几种神经变性疾病中促进神经细胞存活有关。

orcid:0000-0001-9572-8659(Hanako Ohashi Ikeda)

Abstract:

Retinal ischemia causes several vision-threatening diseases, including diabetic retinopathy, retinal artery occlusion, and retinal vein occlusion. Intracellular adenosine triphosphate (ATP) depletion and subsequent induced endoplasmic reticulum (ER) stress are proposed to be the underlying mechanisms of ischemic retinal cell death. Recently, we found that a naphthalene derivative can inhibit ATPase activity of valosin-containing protein, universally expressed within various types of cells, including retinal neural cells, with strong cytoprotective activity. Based on the chemical structure, we developed novel valosin-containing protein modulators, Kyoto University Substances (KUSs), that not only inhibit intracellular ATP depletion, but also ameliorate ER stress. Suppressing ER stress by KUSs is associated with neural cell survival in animal models of several neurodegenerative diseases, such as glaucoma and retinal degeneration. Given that a major pathology of ischemic retinal diseases, other than intracellular ATP depletion, is ER stress-induced cell death, KUSs may provide a novel strategy for cell protection in ischemic conditions. Hence, we investigated the efficacy of KUS121 in a rat model of retinal ischemic injury. Intravitreal injections of KUS121, which is clinically preferable route of drug administration in retinal diseases, significantly suppressed inner retinal thinning and retinal cell death, and maintained visual functions. Valosin-containing protein modulation by KUS is a promising novel therapeutic strategy for ischemic retinal diseases.

Key words: adenosine triphosphatase, C/EBP homologous protein, central retinal artery occlusion, endoplasmic reticulum stress, neuroprotective therapy, retinal ganglion cell

. 缺血性神经元疾病的治疗新策略：通过KUS调节含缬酪肽蛋白[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2017, 12(8): 1252-1255.

Masayuki Hata, Hanako Ohashi Ikeda. Modulation of valosin-containing protein by Kyoto University Substances (KUS) as a novel therapeutic strategy for ischemic neuronal diseases[J]. Neural Regeneration Research, 2017, 12(8): 1252-1255.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

NRR杂志被国际重要数据库收录

科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

美国国立医学图书馆（PubMed）

美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

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引言：

主体内容：

总结：

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特邀述评类文章：观点、点评、研究亮点、给编辑的信等。

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

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（4）文章写作结构：

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文题：不超过 90个字母，20个单词。

主体内容：

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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主体内容：

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Neural Regen Res：缺血性神经元疾病的治疗新策略：通过KUS调节含缬酪肽蛋白

最近来自日本京都大学医院的Hanako O. Ikeda，在最新的一项研究中开发了新型VCP调节剂，京都大学物质（KUSs）-基于抑制VCP的ATP酶活性，从大约200种新合成的化合物中选出的化学化合物。KUS没有显著损害VCP的细胞功能，但仍然在细胞ATP水平上抑制VCP依赖性降低。这些“VCP调节剂”在各种类型的视网膜细胞（包括视网膜感光细胞和RGC）上在体内和功能上具有较强的神经保护作用。此研究表明，KUS不仅具对细胞内ATP耗尽有抑制作用，而且具有改善ER应激的能力。ER应激可以诱导各种细胞类型的细胞凋亡，会加剧疾病进展。实际上，抑制KUS的ER应激显然与几种神经变性疾病中促进神经细胞存活有关。

文章发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2017年第8期。

Article: " Modulation of valosin-containing protein by Kyoto University Substances (KUS) as a novel therapeutic strategy for ischemic neuronal diseases " by Masayuki Hata^{1, 2}, Hanako Ohashi Ikeda^{1, 2} (1 Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan; 2 Neuroprotective Treatment Project for Ocular Diseases, Institute for Advancement of Clinical and Translational Science, Kyoto University Hospital, Kyoto, Japan)

Hata M, Ikeda HO (2017) Modulation of valosin-containing protein by Kyoto University Substances (KUS) as a novel therapeutic strategy for ischemic neuronal diseases. Neural Regen Res 12(8):1252-1255.

缺血性神经元疾病的治疗新策略：通过KUS调节含缬酪肽蛋白

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