miR126-5p调节的毒性因子肌肉分泌物加剧肌萎缩侧索硬化症中的运动神经元变性

doi:10.4103/1673-5374.250571

摘要/Abstract

摘要：

orcid: 0000-0001-6047-9613 (Eran Perlson)

Abstract:

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a lethal neurodegenerative disease characterized by neuromuscular junction (NMJ) disruption, motor neuron (MN) axon degeneration, and neuronal death. Unfortunately, there is currently no effective treatment available for ALS and consequently, most patients die several years post diagnosis. The neurodegeneration that occurs in ALS is considered to be a non-cell autonomous process involving interactions between the motor neuron and its diverse extracellular microenvironments via an unknown mechanism. Distal Axonopathy is one of the early disease signs; however, the involvement and contribution of neighboring tissues and specifically, the muscle environment to the disease pathology remain controversial. Few works have concluded that muscles play a minor role or none at all in ALS pathology. For example, reducing hSOD ^G93A directly in the muscles of the SOD ^G93A mouse model, as well as crossing lipoxygenase (LOX) SOD ^G37R with the Cre coding sequence under the control of the muscle creatine kinase (MCK) promoter, or performing manipulations using follistatin did not affect the disease’s onset and survival. Moreover, application of muscle condition media (CM) from SOD ^G93A -expressing muscles on healthy spinal cord neurons or embryonic stem cell-derived motor neurons in vitro resulted in no appreciable effect. In contrast with these findings, overexpressing SOD^G93A protein specifically in healthy skeletal muscle results in severe muscle atrophy and induces an ALS phenotype. In addition, expressing hSOD1 with G37A and G93A gene variants only in skeletal muscles led to limb weakness, NMJ abnormalities, MN axon degeneration, and cell death, suggesting a direct role for muscles in ALS physiology. Recently, we have characterized a mechanism by which the diseased muscles contribute to the motor neuron degeneration observed in ALS. Using a simplified micro-fluidic chamber (MFC) for studying muscle and motor neuron interactions, we demonstrated that ALS-mutant muscles affect MN axons. Our results show that ALS-mutant muscles facilitate a delay in axon growth towards the muscle compartment, axon degeneration, and NMJ disruption. However, eventually the connections between axons and muscles are established. Thus, at least in our system, apparently the non-cell autonomous contributions of the muscle are insufficient to recapitulate all the toxic effects observed in ALS. Interestingly, once the MNs also carries an ALS mutation, the axons are more susceptible to degeneration by mutated muscle CM. Therefore, apparently although the muscles have contribution to ALS progression, MNs are key in ALS physiology.

. miR126-5p调节的毒性因子肌肉分泌物加剧肌萎缩侧索硬化症中的运动神经元变性[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2019, 14(6): 969-970.

Roy Maimon, Eran Perlson. Muscle secretion of toxic factors, regulated by miR126-5p, facilitates motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis[J]. Neural Regeneration Research, 2019, 14(6): 969-970.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

Neural Regen Res：受miR126-5p调节的毒性因子肌肉分泌物促进在肌萎缩侧索硬化症中运动神经元退变

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命性神经退行性疾病，其特征在于神经肌肉接头被破坏，运动神经元轴突变性和神经元死亡。遗憾的是，目前没有可用于ALS的有效治疗策略，因此，大多数患者在诊断后数年将面临死亡。在肌萎缩侧索硬化症中发生的神经变性被认为是非细胞自主过程，其涉及运动神经元与其多种细胞外微环境之间通过未知机制的相互作用。远端轴索病是早期疾病征兆之一；然而，研究人员对邻近组织的参与和作用，特别是肌肉环境对疾病病理学的影响仍然存在争议。有研究表明仅在骨骼肌中表达具有G37A和G93A基因变体的hSOD1会导致肢体无力，神经肌肉接头异常，运动神经元轴突变性和细胞死亡，这表明了肌肉在肌萎缩侧索硬化症生理学中的直接作用。最近，来自以色列特拉维夫大学Eran Perlson教授研究组描述了一种机制，通过该机制，患病的肌肉有助于在疾病中观察到运动神经元变性。使用简化的微流体室研究肌肉和运动神经元相互作用，他们证明了肌萎缩侧索硬化症突变体肌肉影响运动神经元轴突。此外Eran Perlson教授的研究结果表明，ALS突变体肌肉促进轴突向肌肉室，轴突变性和神经肌肉接头破坏的延迟，并且最终建立了轴突和肌肉之间的联系。因此，至少在他们的研究系统中，肌肉的非细胞自主贡献显然不足以概括其在肌萎缩侧索硬化症中观察到的所有毒性作用。有趣的是，一旦运动神经元也携带ALS突变，轴突就更容易被突变的肌肉条件培养基影响发生变性。因此，尽管肌肉对肌萎缩侧索硬化症进展有作用，但运动神经元仍是该疾病生理学的关键。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2019年6月6期发表。