中国神经再生研究(英文版) ›› 2022, Vol. 17 ›› Issue (3): 559-560.doi: 10.4103/1673-5374.320983
热休克因子1是直接的抗淀粉样蛋白因子：连接神经变性与不受控制的生长
Heat shock factor 1 is a direct anti-amyloid factor: connecting neurodegeneration and uncontrolled growth
Zijian Tang, Chengkai Dai*
- Mouse Cancer Genetics Program, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA
摘要： Neural Regen Res：热休克因子1:有效的抗淀粉样蛋白因子
在哺乳动物中，热休克因子1是热休克反应的主要调节因子，热休克反应是一种进化上保守的细胞保护转录程序，在环境压力下显著诱导热休克蛋白。热休克蛋白是分子伴侣，通过确保其他蛋白质的正确折叠，促进错误折叠/受损蛋白质的泛素化和蛋白酶体脱脂，以及促进多蛋白复合物的组装，在保持蛋白质组稳定性方面发挥关键作用。热休克因子1及其介导的热休克反应与多种神经退行性疾病密切相关。特别是在阿尔茨海默病患者和相关小鼠模型中，热休克因子1表达降低；相反，组成性活跃的热休克因子1突变体的过度表达拯救了大鼠阿尔茨海默病模型中的认知缺陷。热休克因子1的潜在作用机制已经完全归因于其对热休克反应的规范转录调控。一项新的研究发现热休克因子1能够通过物理相互作用阻止淀粉样变性。越来越多的证据表明，可溶性淀粉样低聚物是人类神经退行性疾病中主要的神经毒性淀粉样物质。可溶性淀粉样低聚物直接攻击必需的线粒体伴侣热休克蛋白60，促进其多泛素化、蛋白酶体降解和聚集。线粒体蛋白质组的不稳定性触发细胞凋亡和有丝分裂吞噬。这些机制在原代人类神经元培养和阿尔茨海默病患者大脑标本中都得到了验证。
来自美国国立癌症研究所的Chengkai Dai团队的研究引发了对过度生长、癌症和神经退化的新思考。这三种不同的人类病理都集中于蛋白质组不稳定性，尤其是淀粉样变性。虽然热休克因子1的抗淀粉样蛋白作用具有神经保护作用，但它能促进过度生长和恶性肿瘤。热休克因子1可以平衡两种与年龄相关的人类疾病，癌症和神经退行性疾病；有趣的是，这两种疾病的发病率呈负相关。然而，仍有几个悬而未决的问题。例如，热休克因子1能拮抗淀粉样蛋白而不是Aβ吗? 热休克因子1是一种通用的抗淀粉样蛋白因子吗？热休克因子1如何发挥其强大的抗淀粉样蛋白的作用？显然，热休克因子1可以通过物理交互作用来实现；热休克因子1模拟物能否在各种体内阿尔茨海默病模型中表现出治疗效果？不受控制的蛋白质翻译，特别是由于AKT/mTORC1信号的过度激活，是否能在小鼠模型中模仿人类散发性阿尔茨海默病？阐明这些问题将有助于深入了解淀粉样变发生的分子机制，促进研究者们对散发性阿尔茨海默病发病机制的理解，并为利用热休克因子1的这种抗淀粉样蛋白能力对抗阿尔茨海默病和癌症铺平道路。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 3 月 3 期发表。