中国神经再生研究(英文版) ›› 2022, Vol. 17 ›› Issue (4): 767-769.doi: 10.4103/1673-5374.322448
诱导多能干细胞定义帕金森病患者亚型：向精密医学迈进的一步
Induced pluripotent stem cells for defining Parkinsonian patient subtypes: a further step toward precision medicine
Federica Bono*, Cristina Missale, Chiara Fiorentini
- Division of Pharmacology, Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Brescia, Italy
摘要： Neural Regen Res：诱导多能干细胞技术用于定义具有独特分子特征的帕金森病患者亚型
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为运动功能的进行性下降，其发病率随着年龄的增长而显著增加。目前可用的治疗方法只能缓解运动症状；因此，大量的研究旨在寻找能够阻止疾病发展的新药。黑质纹状体多巴胺能神经元的进行性死亡和含有错误折叠α-突触核蛋白的典型Lewy体神经元内含物的形成是该病的两个关键组织病理学特征。结合临床、影像学和基本分子方法，将帕金森病患者按发病年龄、基因突变、临床表型和疾病进展等方面分为可识别的亚组是非常必要的。从帕金森病患者来源的诱导多能干细胞中提取多巴胺能神经元的可能性代表了一种独特的实验工具，可以从精确的分子角度对帕金森病亚组患者进行定性和分类，并确定特定的改变是否可以解释多巴胺能神经元的脆弱性。研究神经元死亡前可能出现的细胞和分子异常可能有助于确定特定亚型帕金森病患者保护多巴胺能神经元免受神经退行性变或减缓神经退行性变过程的最佳治疗策略。最新研究显示LRRK2基因突变是晚发家族性帕金森病最常见的原因，也是特发性帕金森病的主要风险因素，G2019S突变占家族性病例的6-40%，占所有散发病例的2%。许多不同的实验方法，包括诱导多能干细胞衍生的神经元，已经被用来阐明G2019S LRRK2突变在多巴胺能神经元变性中的作用。特别是，携带G2019S LRRK2突变的诱导多能干细胞衍生多巴胺能神经元被描述为具有以下特征：神经突起生长减少，α-突触核蛋白水平增加，线粒体形态改变，线粒体吞噬功能受损，应激敏感性增加。
来自意大利布雷西亚大学的Federica Bono团队发现了可能代表与LRRK2基因突变相关的退行性变前特征的额外神经元改变，而不考虑可能显著导致多巴胺能神经元脆弱性的年龄和环境相关事件。个体化医疗是一个非常适合帕金森病的概念，帕金森病是一种包括高度异质性患者群体的疾病。由于神经炎症是许多神经退行性疾病的共同特征，诱导多能干细胞技术也可能为研究非神经细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）提供机会。从分子角度对帕金森病患者进行分层也可能与临床试验中研究参与者的选择有关；否则，偶尔被确定为可能的帕金森病药物的化合物可能无法证明其疗效。尼古丁或多巴胺受体D3偏好激动剂可以理想地与LRRK2抑制剂联合使用，后者用于逃避突变引起的受体异常。为了利用诱导多能干细胞技术对帕金森病患者进行分层，有必要确定多巴胺能神经元中D3R-nAChR异聚体的表达改变是否代表G2019S LRRK2突变的独特特征。否则，如果在其他遗传型帕金森病患者的多巴胺能神经元中也观察到这种分子发生，则对于阐明帕金森病中多巴胺能神经元选择性死亡（包括散发型帕金森病）的分子基础将被视为具有极端意义的致病原因。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 4 月 4 期发表。