中国神经再生研究(英文版) ›› 2022, Vol. 17 ›› Issue (4): 777-778.doi: 10.4103/1673-5374.322452
APOE4 表达与星形胶质细胞自噬和线粒体自噬受损有关
APOE4 expression is associated with impaired autophagy and mitophagy in astrocytes
Schmukler Eran, Pinkas-Kramarski Ronit*
- Department of Neurobiology, School of Neurobiology Biochemistry and Biophysics, Tel-Aviv University, Ramat-Aviv, Israel
摘要： Neural Regen Res：APOE4表达对星形胶质细胞自噬及线粒体动力学和活性的影响
淀粉样蛋白加工增强，β-淀粉样蛋白降解减少, 导致了β-淀粉样蛋白斑块沉积在载脂蛋白E的ε4等位基因（APOE4）阳性阿尔茨海默病患者和小鼠中。这些特征与神经细胞丢失有关。线粒体活性受损和氧化应激增加一直被认为是阿尔茨海默病病理学的额外特征。自噬功能受损和APOE4均与阿尔茨海默病密切相关，APOE4在阿尔茨海默病中的病理效应可能与阿尔茨海默病有关。星形胶质细胞在神经毒性和神经退行性变等神经病理条件下具有重要的保护作用。自噬也作为一种保护机制，保持细胞内稳态，促进应激条件下的生存。因此，确定了APOE3和APOE4表达对静息和刺激条件下星形胶质细胞自噬的影响，以及APOE4对β-淀粉样蛋白斑块清除和消化的影响。在这些星形胶质细胞中，自噬在起始阶段（自噬体形成）和降解阶段被发现有缺陷。氯喹，一种自噬溶酶体融合的抑制剂，可以消除APOE3星形胶质细胞β-淀粉样蛋白斑块的清除，而自噬诱导剂雷帕霉素增强APOE4星形胶质细胞斑块清除。这些结果指出了自噬和β-淀粉样蛋白清除之间的可能联系。重要的是，前期研究表明，APOE4的表达可能与自噬受损有关，尤其是在星形胶质细胞中。APOE4阿尔茨海默病患者的自噬蛋白LC3和p62以及溶酶体糖蛋白LAMP2的脑mRNA水平较低。一直以来，在表达APOE3的人胶质母细胞瘤细胞中，饥饿诱导自噬后，LC3、p62和LAMP2的mRNA水平上调，而在表达APOE4的人胶质母细胞瘤细胞中，则不上调，并且这种上调伴随着蛋白质聚集体的清除。
来自以色列特拉维夫大学的Schmukler Eran认为，平衡的线粒体动力学和通过有丝分裂吞噬的线粒体降解是线粒体在基础和线粒体应激条件下正常功能所必需的。APOE4星形胶质细胞线粒体动力学的改变和线粒体吞噬功能的受损可能影响其功能。APOE4星形胶质细胞表现出线粒体功能障碍，这可以通过线粒体代谢减少、线粒体膜电位减少和三磷酸腺苷水平降低来判断。APOE4 星形胶质细胞显示 PINK1 的裂解和积累减少，PINK1 是一种将 Parkin 募集到受损线粒体的激酶。 这一特征是线粒体功能障碍的另一个标志。受损的有丝分裂吞噬和受损线粒体的去除减少，这可能是APOE4星形胶质细胞线粒体功能障碍的基础，可以通过使用雷帕霉素治疗诱导有丝分裂吞噬来部分纠正。因此，雷帕霉素诱导的APOE4星形胶质细胞的有丝分裂吞噬可能介导了功能失调的线粒体的清除。在APOE4、自噬和线粒体动力学/功能方面，可以采用治疗方法。例如，在体外和体内研究其他自噬诱导剂对APOE4相关病理学的影响将是有趣的。类似地，天然存在的化合物尿石素A和放线菌素能提高线粒体活性并诱导有丝分裂吞噬。尿石素A和放线酰胺素在其他阿尔茨海默病模型中都显示出治疗潜力。APOE4靶向药物的作用，如CS-6253和贝沙罗汀，在自噬/有丝分裂吞噬和线粒体动力学/功能方面也可以进行检测，以进一步证实apoE4与这些细胞特征之间的关系。总之，APOE4的病理效应包括自噬/有丝分裂损伤，并可能为确定新的APOE4相关治疗靶点铺平道路。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 4 月 4 期发表。