PCDH19与GABA（A）受体的相互作用：DEE9致病机制的窗口

doi:10.4103/1673-5374.322455

摘要/Abstract

摘要： Neural Regen Res：PCDH19与GABA（A）受体相互作用推动DEE9致病机制新研究领域发展
GABA（A）受体是配体门控的通道受体，对氯离子具有通透性，对碳酸氢根离子的通透性较小。γ-氨基丁酸结合使氯离子的通道开放，并根据其跨膜梯度改变氯离子的流量，在神经发育过程中引起γ-氨基丁酸能传递极性的改变。
这些不同作用解释了γ-氨基丁酸能信号和GABA（A）受体在癫痫中的作用。前期研究已证实参与GABA（A）R信号传导的神经发育综合征的例子有Dravet综合征、Rett综合征、脆性X综合征和Prader-Willi综合征。PCDH19在海马神经元的下调影响GABA（A）R介导的传递的两个组成部分，即相性和强直性抑制。表达PCDH19 shRNA的原发性兴奋性大鼠神经元表现出自发性微小抑制性突触后电流的频率降低和动力学改变以及强直电流降低。PCDH19胞内C端结构域能够结合α亚单位的保守区域。假设，通过这种相互作用，PCDH19可能调控GABA（A）受体的转运。这与细胞内囊泡中众所周知的原钙粘蛋白表达以及PCDH19与细胞骨架成分的关联一致，特别是在表达PCDH19 shRNA的神经元表面观察到的GABA（A）受体表达减少。
来自意大利CNR神经科学研究所的Silvia Bassani团队认为随着对PCDH19-GABA（A）R关联的研究，逐渐揭开了冰山一角，这意味着要理解PCDH19在γ-氨基丁酸能系统调节中的复杂作用还有很多工作要做。例如，到目前为止，学者们关注的是海马兴奋性神经元的突触后侧；这可能与观察突触前部位有关。抑制性神经元在PCDH19功能丧失时如何发挥作用？抑制性传递可能在突触两侧受损。此外，不同脑区和不同发育阶段的神经元亚群对PCDH19丢失的敏感性也不同。另一个未来研究领域涉及γ-氨基丁酸能系统功能障碍与镶嵌假说之间的关系。推测PCDH19的镶嵌表达可能转化为兴奋性水平的镶嵌，进而可能在细胞布线和记忆痕迹形成中引入偏见。因此，迫切需要从单细胞水平转移到网络水平，以了解正常细胞和超兴奋细胞如何连接在一起，以及由此产生的整个网络的兴奋性水平。从理论上讲，这可能有助于理解DEE9中针对神经元放电活动的药物（如钠通道阻滞剂）的争议性作用。此外，它可能会照亮DEE9认知和行为方面，这成为成人患者在癫痫发作减少后最衰弱的症状。鉴于DEE9的独特遗传，研究PCDH19和GABA（A）受体之间的关系是否有助于解释DEE9的不同性别易感性是很有意义的。GABA（A）受体和抑制传递是未来研究的一个重要领域。回答这些问题和其他问题将有助于揭示PCDH19在γ-氨基丁酸能传递中的多方面作用。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 4 月 4 期发表。

https://orcid.org/0000-0003-0553-7168 (Silvia Bassani); https://orcid.org/0000-0003-2173-3134 (Sara Mazzoleni)

Abstract: Developmental and epileptic encephalopathy 9 (DEE9): The gene PCDH19 (Xq22.1), which encodes the calcium-dependent cell adhesion protein protocadherin-19 (PCDH19), is nowadays considered as one of the most important genes in monogenic epilepsy (Depienne and LeGuern, 2012). Mutations in PCDH19 are responsible for DEE9 (OMIM #300088), a severe neurodevelopmental disorder characterized by early-onset clustering epilepsy, various degrees of cognitive impairment and neuropsychiatric comorbidities, like autism spectrum disorder (ASD) and behavioural problems. DEE9 patients start suffering from seizures around the age of 10 months until adolescence, when seizures tend to reduce or even disappear, while the psychiatric symptoms persist (Depienne and LeGuern, 2012; Kolc et al., 2018).

. PCDH19与GABA（A）受体的相互作用：DEE9致病机制的窗口[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(4): 803-805.

Sara Mazzoleni, Silvia Bassani. PCDH19 interplay with GABA(A) receptors: a window to DEE9 pathogenetic mechanisms[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(4): 803-805.

参考文献

引言

出版重点

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