中国神经再生研究(英文版) ›› 2022, Vol. 17 ›› Issue (6): 1263-1264.doi: 10.4103/1673-5374.327341
N-甲基-D-天冬氨酸受体的机械敏感性是β淀粉样蛋白寡聚体激活它们的关键
Mechanosensitivity of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) is the key through which amyloid beta oligomers activate them
Giulia Fani, Fabrizio Chiti*
- Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, Section of Biochemistry, University of Florence, Florence, Italy
摘要： Neural Regen Res：淀粉样蛋白β寡聚体诱导N-甲基-D-天冬氨酸受体活化
受淀粉样蛋白β寡聚体影响的神经元会降低皮质神经元膜上突触N-甲基-D-天冬氨酸受体的密度，但在突触外区域，这些受体的异常激活导致细胞外Ca2+离子过度流入细胞质，导致一系列生化变化，导致在疾病中观察到的神经元功能障碍和死亡。这在中度和重度阿尔茨海默病中尤为明显，其中观察到N-甲基-D-天冬氨酸受体的过度激活。突触外N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活被认为是阿尔茨海默病中最重要的事件之一。阿尔茨海默病中发生的功能障碍之一，在N-甲基-D-天冬氨酸受体激活的背景下得到充分关注，是兴奋性毒性过程，根据该过程，突触外N-甲基-D-天冬氨酸受体被细胞外空间中谷氨酸水平升高过度激活，导致通过从星形胶质细胞释放过量的谷氨酸并抑制其被相同的星形胶质细胞和神经元再摄取。然而，在阿尔茨海默病中出现了另一种N-甲基-D-天冬氨酸受体激活机制：由淀粉样蛋白β寡聚体直接引起。在这个过程中，寡聚体不与受体发生物理相互作用，其他蛋白质也不会介导这种寡聚体诱导的N-甲基-D-天冬氨酸受体激活。相反，低聚物与细胞膜的脂质双层相互作用，N-甲基-D-天冬氨酸受体通过其已知但经常被忽视的机械敏感性来“感知”它们改变的物理特性。
来自意大利佛罗伦萨大学的Fabrizio Chiti团队，向细胞膜添加了已知会导致其拉伸或压缩的特定化合物，以观察Ca2+ 流入的变化。观察到溶血磷脂酰胆碱中和寡聚体诱导的N-甲基-D-天冬氨酸受体激活的能力，表明脂质施加的反作用力有效地抑制了寡聚体作用于双层时产生的机械信号，从而改变了能量传递到受体。相比之下，花生四烯酸本身决定了 Ca2+ 通过N-甲基-D-天冬氨酸受体的通道，与低聚物没有相加效应，表明膜拉伸诱导的作用机制相同。为了获得低聚物在质膜上引起横向机械拉伸的独立证据，添加了 1-（4-三甲基铵苯基）-6-苯基-1,3,5-己三烯对甲苯磺酸盐探针嵌入极性双层区域。观察到在低聚物存在的情况下探针的旋转自由度显着增加，表明各种脂质之间的自由空间增加，因此膜流动性增加。总之，淀粉样蛋白β寡聚体插入脂质双层后激活谷氨酸能受体，这是导致膜机械性能变化的事件，增加脂质流动性并诱导物理刺激，这让人想起整个双层的机械横向拉伸。因此在没有与低聚物或其他蛋白质介质的任何直接相互作用的情况下，由于它们的机械敏感性而被激活。这个过程值得在未来深入研究。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 6 月 6 期发表。