蛋白质合成调节作为肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆的治疗方法

doi:10.4103/1673-5374.330593

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0001-9988-3242 (Lionel M. Igaz)

Abstract: Protein synthesis is essential for cells to perform life metabolic processes. Pathological alterations of protein content can lead to particular diseases. Cells have an intrinsic array of mechanisms and pathways that are activated when protein misfolding, accumulation, aggregation or mislocalization occur. Some of them (like the unfolded protein response) represent complex interactions between endoplasmic reticulum sensors and elongation factors that tend to increase expression of chaperone proteins and/or repress translation in order to restore protein homeostasis (also known as proteostasis). This is even more important in neurons, as they are very susceptible to harmful effects associated with protein overload and proteostatic mechanisms are less effective with age. Several neurodegenerative pathologies such as Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s diseases, amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia exhibit a particular molecular signature of distinct, unbalanced protein overload. In amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia, the majority of cases present intracellular inclusions of ubiquitinated transactive response DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43). TDP-43 is an RNA binding protein that participates in RNA metabolism, among other functions. Dysregulation of TDP-43 (e.g. aggregation and mislocalization) can dramatically affect neurons, and this has been linked to disease development. Expression of amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia TDP-43-related mutations in cellular and animal models has been shown to recapitulate key features of the amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease spectrum. These variants can be causative of degeneration onset and progression. Most neurodegenerative diseases (including amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia) have no cure at the moment; however, modulating translation has recently emerged as an attractive approach that can be performed at several steps (i.e. regulating activation of initiation and elongation factors, inhibiting unfolded protein response activation or inducing chaperone expression and activity). This review focuses on the features of protein imbalance in neurodegenerative disorders and the relevance of developing therapeutical compounds aiming at restoring proteostasis. We strive to highlight the importance of research on drugs that, not only restore protein imbalance without compromising translational activity of cells, but are also as safe as possible for the patients.

Key words: amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, neurodegeneration, neurodegenerative diseases, protein imbalance, protein synthesis modulation, proteostasis, therapeutical compounds, transactive response DNA-binding protein of 43 kDa, translation, unfolded protein response

. 蛋白质合成调节作为肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆的治疗方法[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(7): 1423-1430.

Santiago E. Charif, M. Florencia Vassallu, Lara Salvañal, Lionel M. Igaz. Protein synthesis modulation as a therapeutic approach for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(7): 1423-1430.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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延伸阅读

Neural Regen Res：肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆中蛋白质的改变

肌萎缩侧索硬化是一种进行性和致命的疾病，其特征是脊髓和大脑中运动神经元的丧失导致肌肉无力。额颞叶痴呆是早发性痴呆的第二大常见原因，平均发病年龄在 45 至 65 岁之间。在这种疾病中，tau 蛋白在神经元内的沉积主要与神经元、胶质细胞的丧失以及额叶、前颞叶和前扣带回皮层的变化有关。RNA/DNA 结合蛋白FUS 在生理上位于神经元的细胞核中，参与多个细胞过程。最新研究表明，突变形式主要位于神经元的细胞质中，通常在齿状回形成包涵体，占家族性肌萎缩侧索硬化病例的4%，占散发病例的1%以下。在正常条件下，SOD1 位于细胞质中，降低了超氧化物水平，而这种蛋白质的突变会产生细胞毒性。大约20%的肌萎缩侧索硬化家族性病例存在 SOD1 突变，而接近 2% 是散发病例。在额颞叶痴呆中，与病理发展最相关的基因是微管相关蛋白 tau，占额颞叶痴呆家族性病例的 20-30%、C9ORF72和颗粒蛋白前体。Tau 是一种微管相关蛋白，可调节细胞骨架的更新，尤其是在轴突中。由错义突变和缺失或异构体比例改变产生的突变版本显示出与丝状内含物相关的聚集倾向增强。这会影响轴突运输和微管动力学，导致神经变性。

来自阿根廷国家科学研究理事会的Lionel M. Igaz团队认为，虽然肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆被认为是不同的疾病（肌萎缩侧索硬化主要影响运动功能，而额颞叶痴呆的特征是认知/社会障碍），但有强有力的证据表明症状重叠，而不是两种完全独立的疾病。C9ORF72 基因突变的发现进一步支持了这一点，该突变可导致这两种疾病。 GGGGCC六核苷酸的数百个重复的扩增是与肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆发展相关的最常见突变。这约占家族性额颞叶痴呆的25%、散发性额颞叶痴呆的6%和家族性肌萎缩侧索硬化的40%。 C9ORF72 蛋白在大脑和脊髓中含量很高，可以在神经元和神经胶质的突触前、细胞核和细胞质中找到它。C9ORF72 突变患者的额叶皮质显示其转录水平显着降低，但蛋白质水平略有下降。正常的C9ORF72 蛋白参与自噬、囊泡运输和聚集蛋白的清除；重要的是，C9ORF72突变会损害应激颗粒组装并导致细胞对压力信号过敏。尽管这些疾病的完整分子机制尚不清楚，但有强有力的证据表明蛋白质稳态系统的破坏有助于这些神经退行性疾病的进展。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 7 月 7 期发表。