朊病毒病中的星形胶质细胞：一把双刃剑

doi:10.4103/1673-5374.332202

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0003-4972-8740 (Hermann M. Schatzl)

Abstract: Prion diseases are infectious protein misfolding disorders of the central nervous system that result from misfolding of the cellular prion protein (PrPC) into the pathologic isoform PrPSc. Pathologic hallmarks of prion disease are depositions of pathological prion protein PrPSc, neuronal loss, spongiform degeneration and astrogliosis in the brain. Prion diseases affect human and animals, there is no effective therapy, and they invariably remain fatal. For a long time, neuronal loss was considered the sole reason for neurodegeneration in prion pathogenesis, and the contribution of non-neuronal cells like microglia and astrocytes was considered less important. Recent evidence suggests that neurodegeneration during prion pathogenesis is a consequence of a complex interplay between neuronal and non-neuronal cells in the brain, but the exact role of these non-neuronal cells during prion pathology is still elusive. Astrocytes are non-neuronal cells that regulate brain homeostasis under physiological conditions. However, astrocytes can deposit PrPSc aggregates and propagate prions in prion-infected brains. Additionally, sub-populations of reactive astrocytes that include neurotrophic and neurotoxic species have been identified, differentially expressed in the brain during prion infection. Revealing the exact role of astrocytes in prion disease is hampered by the lack of in vitro models of prion-infected astrocytes. Recently, we established a murine astrocyte cell line persistently infected with mouse-adapted prions, and showed how such astrocytes differentially process various prion strains. Considering the complexity of the role of astrocytes in prion pathogenesis, we need more in vitro and in vivo models for exploring the contribution of sub-populations of reactive astrocytes, their differential regulation of signaling cascades, and the interaction with neurons and microglia during prion pathogenesis. This will help to establish novel in vivo models and define new therapeutic targets against prion diseases. In this review, we will discuss the complex role of astrocytes in prion disease, the existing experimental resources, the challenges to analyze the contribution of astrocytes in prion disease pathogenesis, and future strategies to improve the understanding of their role in prion disease.

Key words: Alzheimer’s disease, astrocytes, central nervous system, Creutzfeldt-Jakob disease, glial cells, neurodegeneration, prion, prion disease, prion protein, scrapie

. 朊病毒病中的星形胶质细胞：一把双刃剑[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(8): 1659-1665.

Waqas Tahir, Simrika Thapa, Hermann M. Schatzl. Astrocyte in prion disease: a double-edged sword[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(8): 1659-1665.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI）

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美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

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讨论

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文章快阅

延伸阅读

Neural Regen Res：星形胶质细胞在朊病毒传播中的作用

星形胶质细胞增生是朊病毒病病理学的标志之一，反应性星形胶质细胞通常被认为在朊病毒病发病机制中具有突触毒性。细胞朊病毒蛋白（PrP^C）表达赋予星形胶质细胞在体内和体外成功繁殖朊病毒的能力。朊病毒病期间星形胶质细胞中病理性朊病毒蛋白PrP^Sc 的沉积已被广泛报道。PrP^Sc 在表达 PrP^C 的星形胶质细胞中的积累足以在体内诱导对缺乏 PrP^C 的相邻神经元的显着神经元损伤。最新研究使用 CAG-CAT 表达系统来解决神经元中 GFAP 启动子构建体的异位表达问题，并诱导 PrP^C 的星形胶质细胞特异性表达，证实星形胶质细胞确实能够自己复制朊病毒。然而，表达星形胶质细胞特异性 PrP^C 的转基因小鼠既没有发生朊病毒病，也没有表现出任何病理特征，除了 PrP^Sc 在星形胶质细胞中的沉积。相反，尽管 PrP^Sc 在星形胶质细胞中积累，但成年朊病毒感染小鼠中神经元 PrP^C 的消耗逆转了神经元丢失、神经病理学和临床疾病，这表明神经元 PrP^C 是诱导神经毒性的基础以及星形胶质细胞非必需参与朊病毒发病机制；神经元 PrP^C 是启动神经变性必不可少的。

来自加拿大卡尔加里大学Hermann M. Schatzl团队的实验室在鼠星形胶质细胞系中显示了各种适应小鼠的朊病毒株的差异传播，表明星形胶质细胞在朊病毒转化中具有朊病毒株特异性作用。在体内，与小胶质细胞不同，在感染朊病毒后，观察到激活的星形胶质细胞对 PrP^Sc 积累的脑区域特异性反应。这表明特定区域的微环境可能在星形胶质细胞亚型和功能状态的差异分布中发挥作用，以响应朊病毒感染。然而，尚不清楚不同大脑区域反应性星形胶质细胞的这种异质性是否可能影响朊病毒病的发病机制，导致某些区域的神经保护作用同时调节其他区域的神经毒性。不同的朊病毒菌株与大脑区域内异质活化星形胶质细胞的独特模式相关，表明星形胶质细胞在菌株特异性神经发病机制中的关键作用。朊病毒病中反应性星形胶质细胞的检测主要基于脑组织学中的形态变化和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）上调。值得注意的是，GFAP 基因敲除小鼠对朊病毒病发病机制没有影响。朊病毒发病机制的分子机制尚不完全清楚，中枢神经系统中神经元和非神经元细胞的复杂相互作用以及这些细胞群对各种朊病毒株的不同反应使情况进一步复杂化。反应性星形胶质细胞在朊病毒疾病中的潜在作用还没有得到很好的表征，也是因为缺乏适当的体内和体外模型。反应性星形胶质细胞的神经保护和神经毒性亚群的存在需要详细分析它们对朊病毒发病机制和朊病毒菌株表现的不同影响。开发能够很好地概括反应性星形胶质细胞亚群及其使用药理学或遗传工具调节的朊病毒感染模型对于了解星形胶质细胞在朊病毒发病机制中的作用非常重要。最终，这些星形胶质细胞中神经毒性和神经保护信号级联的表征将为朊病毒疾病提供新的治疗策略。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 8月 8 期发表。