中国神经再生研究(英文版) ›› 2022, Vol. 17 ›› Issue (9): 1975-1977.doi: 10.4103/1673-5374.335154
肌萎缩侧索硬化中的葡萄糖代谢：苦乐参半
Glucose metabolism in amyotrophic lateral sclerosis: it is bitter-sweet
Titaya Lerskiatiphanich, Jianina Marallag, John D. Lee*
- School of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, The University of Queensland, St Lucia, Brisbane, QLD, Australia
摘要： 葡萄糖代谢功能障碍会导致肌萎缩侧索硬化疾病的进展
在正常生理条件下，葡萄糖代谢开始于葡萄糖转运蛋白家族摄取细胞外葡萄糖后，随后进行一系列酶促反应以产生三磷酸腺苷形式的能量。葡萄糖代谢的整体途径受到酶和激素的严格调节，不同的肌萎缩侧索硬化模型已经描述了葡萄糖代谢各个步骤的扰动。已经在脊髓和几个大脑区域中发现葡萄糖摄取减少，包括人类和动物肌萎缩侧索硬化模型的运动、额叶和枕叶皮层，这些区域与葡萄糖消耗减少和相关区域的功能变化共存。在 SOD1G93A 小鼠的疾病中期症状阶段，参与葡萄糖处理的外周组织，特别是骨骼肌、脂肪组织和肝脏的葡萄糖摄取量也通过与胰岛素水平无关的机制增加。代谢稳态的变化可能是为了维持葡萄糖可用性而上调葡萄糖摄取的基础。在早期症状前阶段，最近研究表明糖酵解纤维的选择性丢失，代谢转变为肌萎缩侧索硬化骨骼肌中的氧化代谢。 SOD1G93A 小鼠的糖酵解骨骼肌显示磷酸果糖激酶活性显着降低，磷酸果糖激酶是一种参与葡萄糖代谢的关键酶，伴随着线粒体质量增加和氧化/中间肌球蛋白重链IIa 亚型的表达，以及疾病发作阶段的纯氧化肌球蛋白重链 I 亚型。这种转变很可能是一种适应性反应，通过在糖酵解活动有缺陷时募集幸存的运动单位来支持功能需求。
来自澳大利亚昆士兰大学医学院的John D Lee团队认为，SOD1G93A 小鼠糖酵解肌中的三磷酸腺苷产生率、线粒体功能和复合活性仍显着受损，表明葡萄糖代谢在疾病的早期阶段被下调。这些线粒体缺陷的发现仅在疾病的症状阶段在脊髓中检测到，表明骨骼肌的代谢改变独立于神经病理学发生，并且鉴于其在能量稳态中的作用，可能是肌萎缩侧索硬化早期病理事件的基础。或者，为了补偿线粒体功能障碍和葡萄糖利用缺陷，在 SOD1G93A 小鼠疾病的早期阶段，通过增加脂质动员的依赖性和能力，可以明显看出从葡萄糖到脂质代谢的转变。随着疾病的进展，葡萄糖氧化的严重损害进一步加剧了这种代谢转变。来自 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化患者和 C9orf72 敲除小鼠胚胎成纤维细胞的诱导多能干细胞衍生运动神经元显示出脂肪生成和脂肪吞噬增强的证据，进一步突出了肌萎缩侧索硬化中脂质代谢失调。虽然脂肪酸的利用可能会带来最初的生物能量益处，但由于产生的活性氧增加，持续的脂肪酸氧化可能对线粒体功能有害，从而可能加剧退化过程。肌萎缩侧索硬化中的这些代谢变化是代偿性还是因果性影响仍然难以捉摸，纵向研究可能为各种肌萎缩侧索硬化组织中的不同代谢变化提供病理生理学见解。通过靶向糖酵解、为葡萄糖提供替代能量底物和恢复线粒体生物合成来提高代谢能力可能是肌萎缩侧索硬化有希望的治疗靶点。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年9 月 9 期发表。