锌指蛋白ZPR1：拯救脊髓性肌萎缩症的运动神经元存活依赖调节剂

doi:10.4103/1673-5374.335798

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0001-8575-9937 (Laxman Gangwani)

Abstract: Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disease caused by the homozygous mutation or deletion of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene. A second copy, SMN2, is similar to SMN1, but produces only ~10% SMN protein because of a single-point mutation (C > T) in coding exon 7 causing a splicing defect which leads to the exclusion of exon 7, resulting in a majority (~90%) of transcripts lacking exon 7 that translate into mutant SMN (SMNΔ7) protein. SMA is caused by chronic low levels of SMN and is characterized by the degeneration of the spinal cord motor neurons leading to symmetrical skeletal muscle atrophy, respiratory failure, and death (Ahmad et al., 2012). Chronic low levels of SMN cause the accumulation of pathogenic R-loops and double-stranded breaks (DSBs) in DNA, leading to genomic instability and neurodegeneration in SMA (Kannan et al., 2018). The severity of SMA disease correlates inversely with SMN levels. The SMN2 gene is a promising target to produce higher levels of SMN by enhancing its expression. Cellular and molecular factors that may regulate the expression of SMN genes are slowly emerging, but precise molecular mechanisms which directly influence SMN expression are unclear. This perspective is focused on the potential role of the zinc finger protein ZPR1 as a molecular factor that may regulate the levels of mammalian SMN genes expression in vivo under the normal and disease conditions through a novel mechanism involving the resolution of R-loops that are formed during transcription (Kannan et al., 2020). The potential of ZPR1 as a therapeutic target for developing a new treatment is discussed in the context of currently available treatments for SMA.

. 锌指蛋白ZPR1：拯救脊髓性肌萎缩症的运动神经元存活依赖调节剂[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(10): 2225-2227.

Juliana Cuartas, Laxman Gangwani. Zinc finger protein ZPR1: promising survival motor neuron protein-dependent modifier for the rescue of spinal muscular atrophy[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(10): 2225-2227.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

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OvidSP平台数据库

中国科学引文数据库（CSCD）

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讨论

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引言：

主体内容：

总结：

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（2）需提前向编委会提交写作大纲，通过选题后，文章需在2个月内完成。

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文题：不超过 90个字母，20个单词。

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参考文献：不超过 5条，采用Journal of Neuroscience格式。

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延伸阅读

文章新闻内容（中文）：锌指蛋白ZPR1 作为开发脊髓性肌萎缩新疗法的治疗靶点的潜力

在人类中，锌指蛋白ZPR1 基因位于 Chr11q23.2。遗传研究表明，ZPR1 基因的突变会导致小鼠胚胎致死。ZPR1 通过与受体酪氨酸激酶家族中高度保守的表皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体的细胞质结构域结合来介导受体酪氨酸激酶信号传导。在静止的哺乳动物细胞中，ZPR1 与无活性的表皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体结合；在有丝分裂原或血清处理后，ZPR1 从细胞质转移到细胞核并触发有丝分裂，表明 ZPR1 可能在核过程中发挥重要作用。小鼠中 Zpr1 基因剂量的减少导致 ZPR1 水平随着年龄的增长而下调，导致脊髓腰部运动神经元的丧失、轴索变性、外周（股骨和膈）神经病理学和轻度脊髓性肌萎缩样表型。在脊髓性肌萎缩小鼠中减少 Zpr1 基因剂量会导致存活运动神经元水平下调并导致疾病严重程度增加，导致运动神经元损失增加，从而增加呼吸窘迫和疾病严重程度，并缩短脊髓性肌萎缩小鼠的寿命。最新数据表明，ZPR1 在体内和体外与 RNAPII 相互作用，并且是转录复合物的一部分。ZPR1 与 RNAPII 的直接相互作用表明 ZPR1 和存活运动神经元相互作用可能在体内由 RNAPII 介导。ZPR1 通过促进共转录 R 环的解析在前 mRNA 转录的调节中发挥作用。 R 环的积累是导致人类疾病（包括神经退行性疾病）的 DNA 损伤和基因组不稳定性的主要原因。

来自美国德州理工大学的Laxman Gangwani团队认为，要完全挽救脊髓性肌萎缩疾病需要开发额外的存活运动神经元依赖、存活运动神经元非依赖和组合方法。除了 ZPR1 之外，还确定了另外两个依赖存活运动神经元的调节剂，即 Stasimon 和 Z+-Agrin。已经确定了几种独立于存活运动神经元的调节剂，包括 SETX、plastin 3和神经钙素 delta。需要增加 ZPR1 水平（~2-3 倍）以提高不同细胞/组织中的存活运动神经元水平并挽救细胞/生物体脊髓性肌萎缩表型。在小鼠模型的正常和疾病条件下，体内 ZPR1 过表达 >3 倍不会引起毒性或任何不利影响。最近将 ZPR1 鉴定为脊髓性肌萎缩严重程度的存活运动神经元依赖性调节剂，通过使用 ZPR1 依赖性方法升高存活运动神经元水平，特别是在轻度脊髓性肌萎缩患者中，开发新的组合和独立疗法具有巨大潜力。可以开发两种独立的治疗方法，使用（a）基于小细胞渗透性有机分子的方法来增加 ZPR1 mRNA 表达和蛋白质水平，以及（b）基于 scAAV9-ZPR1 的基因治疗，以依赖于 ZPR1 的方式提高存活运动神经元蛋白水平。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年 10月 10 期发表。