淀粉样β蛋白和Tau毒性在果蝇模型中的相互增强

doi:10.4103/1673-5374.336872

摘要/Abstract

摘要：

淀粉样β蛋白的细胞外聚集和细胞内Tau缠结是阿尔茨海默病的两个主要致病标志和关键因素。淀粉样β蛋白和Tau之间的线性相互作用已在多个模型中得到证实：淀粉样β蛋白通过一个复杂的机制诱导Tau超磷酸化，但参与这一线性过程的主要因素仍不清楚。实验发现淀粉样β蛋白通过激活JNK激酶调节Tau的高磷酸化和毒性。重要的是，淀粉样β蛋白的毒性依赖于Tau的过度磷酸化；低磷酸化的Tau突变体对淀粉样β蛋白的毒性是绝缘的。令人震惊的是，Tau的积累可以相互干扰淀粉样β蛋白的降解，与淀粉样β蛋白降解酶，如dNep1，3，dMmp2，dNep4和dIDE的减少相关。研究结果表明，淀粉样β蛋白和Tau协同加速阿尔茨海默病的进展，这可以考虑作为未来阿尔茨海默病治疗的联合标靶。

https://orcid.org/0000-0003-4116-7934 (Yun-Peng Huang); https://orcid.org/0000-0002-6585-9284 (Bing Zhou); https://orcid.org/0000-0002-3065-5599 (Jia-Rui Wu)

Abstract: Extracellular aggregation of amyloid-beta (Aβ) and intracellular tau tangles are two major pathogenic hallmarks and critical factors of Alzheimer’s disease. A linear interaction between Aβ and tau protein has been characterized in several models. Aβ induces tau hyperphosphorylation through a complex mechanism; however, the master regulators involved in this linear process are still unclear. In our study with Drosophila melanogaster, we found that Aβ regulated tau hyperphosphorylation and toxicity by activating c-Jun N-terminal kinase. Importantly, Aβ toxicity was dependent on tau hyperphosphorylation, and flies with hypophosphorylated tau were insulated against Aβ-induced toxicity. Strikingly, tau accumulation reciprocally interfered with Aβ degradation and correlated with the reduction in mRNA expression of genes encoding Aβ-degrading enzymes, including dNep1, dNep3, dMmp2, dNep4, and dIDE. Our results indicate that Aβ and tau protein work synergistically to further accelerate Alzheimer’s disease progression and may be considered as a combined target for future development of Alzheimer’s disease therapeutics.

Key words: Alzheimer’s disease, amyloid-beta, amyloid-beta degradation, Drosophila melanogaster, c-Jun N-terminal kinase (JNK), neurodegeneration, tau, tau hyperphosphorylation

. 淀粉样β蛋白和Tau毒性在果蝇模型中的相互增强[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2022, 17(10): 2286-2292.

Zhen-Dong Sun, Jia-Xin Hu, Jia-Rui Wu, Bing Zhou, Yun-Peng Huang. Toxicities of amyloid-beta and tau protein are reciprocally enhanced in the Drosophila model[J]. Neural Regeneration Research, 2022, 17(10): 2286-2292.

参考文献

引言

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Neural Regen Res：开发针对Abeta与Tau合并靶点的药物可能对于延缓阿尔茨海默病更为有效

来自于中国国科大杭州高等研究院的黄云鹏所在研究团队利用黑腹果蝇模型揭示了Abeta和Tau蛋白的毒性可通过中间分子介导的互作形成毒性的环路，该环路对阿尔茨海默病的病程有重要贡献。其中，Abeta通过激活JNK激酶，促进Tau蛋白的过度磷酸化和蛋白积累，低磷酸化水平的Tau蛋白突变体则不受Abeta的影响，说明Tau蛋白的过度磷酸化是Abeta下游重要的病理因素；另一方面，Tau蛋白也能抑制Abeta蛋白的降解，其可能机制是Tau蛋白抑制了Abeta降解相关蛋白酶如NEP1，NEP3及IDE等的表达，因此Abeta和Tau毒性可以互作形成一个滚雪球的环路进而不断加重疾病的进程，该研究结果提示之前针对Abeta或Tau进行单靶点的药物开发可能并不能有效的抑制阿尔茨海默病的进程，未来将Abeta和Tau做为合并靶点可能具有更好的效果。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年10期。