西尼莫德对实验性青光眼视网膜和高级视觉通路神经保护的作用

doi:10.4103/1673-5374.344952

摘要/Abstract

摘要：

鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)信号调节着中枢神经系统(CNS)的各种病理生理过程，但其在神经退行性疾病中的作用在很大程度上仍未得到确认。西尼莫德是S1P1和S1P5受体的特异性调节剂，是治疗继发进展型多发性硬化的免疫抑制药物。为研究西尼莫德在体内对视网膜和大脑的神经保护特性，实验建立了由慢性眼压升高(IOP)或急性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)兴奋性毒性诱发的视神经损伤模型。通过在Syn1启动子下表达AAV-PHP.eB-Cre重组酶使S1PR1flox/flox小鼠产生神经元特异性缺失，以确定S1PR1在神经元中的作用。视网膜电生理反应、视网膜和视神经的组织学和免疫荧光分析显示，在慢性和急性视神经损伤模型中，西尼莫德显示出明显的神经保护作用；同时，西尼莫德对视神经损伤引起的大脑高级视觉中心的跨神经元退行性变化也显示出明显的保护作用。西尼莫德干预还减少了小胶质细胞的激活和沿视觉通路的反应性胶质增生，明显地提高了视网膜和大脑中的神经保护性Akt和Erk1/2的激活。在慢性视神经损伤条件下, S1PR1在神经元中的特异性缺失会增强视网膜和背外侧膝状核(dLGN)的退行性变化，并削弱西尼莫德的保护作用。以上实验数据表明，西尼莫德通过S1PR1在中枢神经系统的神经元中发挥直接的神经保护作用,而不依赖于其外周的免疫调节作用。从而提示，神经元S1PR1是一个神经保护的干预标靶，西尼莫德对它的调节对于减轻青光眼病情有积极意义。

https://orcid.org/0000-0003-0997-0196 (Devaraj Basavarajappa); https://orcid.org/0000-0002-0202-7843 (Vivek Gupta)

Abstract: Sphingosine-1-phosphate receptor (S1PR) signaling regulates diverse pathophysiological processes in the central nervous system. The role of S1PR signaling in neurodegenerative conditions is still largely unidentified. Siponimod is a specific modulator of S1P1 and S1P5 receptors, an immunosuppressant drug for managing secondary progressive multiple sclerosis. We investigated its neuroprotective properties in vivo on the retina and the brain in an optic nerve injury model induced by a chronic increase in intraocular pressure or acute N-methyl-D-aspartate excitotoxicity. Neuronal-specific deletion of sphingosine-1-phosphate receptor (S1PR1) was carried out by expressing AAV-PHP.eB-Cre recombinase under Syn1 promoter in S1PR1flox/flox mice to define the role of S1PR1 in neurons. Inner retinal electrophysiological responses, along with histological and immunofluorescence analysis of the retina and optic nerve tissues, indicated significant neuroprotective effects of siponimod when administered orally via diet in chronic and acute optic nerve injury models. Further, siponimod treatment showed significant protection against trans-neuronal degenerative changes in the higher visual center of the brain induced by optic nerve injury. Siponimod treatment also reduced microglial activation and reactive gliosis along the visual pathway. Our results showed that siponimod markedly upregulated neuroprotective Akt and Erk1/2 activation in the retina and the brain. Neuronal-specific deletion of S1PR1 enhanced retinal and dorsolateral geniculate nucleus degenerative changes in a chronic optic nerve injury condition and attenuated protective effects of siponimod. In summary, our data demonstrated that S1PR1 signaling plays a vital role in the retinal ganglion cell and dorsolateral geniculate nucleus neuronal survival in experimental glaucoma, and siponimod exerts direct neuroprotective effects through S1PR1 in neurons in the central nervous system independent of its peripheral immuno-modulatory effects. Our findings suggest that neuronal S1PR1 is a neuroprotective therapeutic target and its modulation by siponimod has positive implications in glaucoma conditions.

Key words: glaucoma, intraocular pressure, neurodegeneration, neuroprotection, optic nerve injury, retinal ganglion cells, siponimod, sphingosine-1-phosphate

. 西尼莫德对实验性青光眼视网膜和高级视觉通路神经保护的作用[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(4): 840-848.

Devaraj Basavarajappa, Vivek Gupta, Nitin Chitranshi, Roshana Vander Wall, Rashi Rajput, Kanishka Pushpitha, Samridhi Sharma, Mehdi Mirzaei, Alexander Klistorner, Stuart L. Graham. Siponimod exerts neuroprotective effects on the retina and higher visual pathway through neuronal S1PR1 in experimental glaucoma[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(4): 840-848.

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延伸阅读

NRR：澳大利亚麦考瑞大学Devaraj Basavarajappa和Vivek Gupta研究团队报道西尼莫德何以减轻青光眼病情

鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）在细胞生存、生长、迁移和分化中发挥主要作用。因此，调节S1PR的表达在多种疾病中具有潜在的治疗作用，包括炎症、心血管和脑部疾病。西尼莫德是调节S1PR信号的S1P结构类似物，是获准用于治疗多发性硬化（MS）的免疫抑制药物。

越来越多的证据显示，S1PR信号涉及多种中枢神经系统疾病的病理生理学机制。神经元前体细胞和神经元中的S1PR在细胞迁移、神经发生、神经发育和生存中发挥作用。小胶质细胞和星形胶质细胞的S1PR信号通路调节它们的激活、增殖、胶质增生和神经炎症。少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中的S1PR参与细胞的分化、生存和髓鞘化。西尼莫德除了对外周免疫细胞有免疫调节作用外，还可以穿过血脑屏障。最近涉及继发性进展型多发性硬化的临床试验显示，西尼莫德可能直接与中枢神经系统中的S1PRs有相互作用。

视网膜和视神经(ON)被认为是中枢神经系统的独特延伸，并显示出对各种神经系统疾病的特定变化。青光眼是一种与年龄有关的多因素神经退行性疾病，临床上以视神经头凹陷为特征，由于视神经损伤和视网膜神经节细胞（RGC）的死亡而导致不可逆的视野缺损，在高级视觉中心出现前向跨神经元退化。青光眼发生和发展的主要风险因素是眼压升高。眼压升高导致轴突运输中断、微血管异常、细胞外基质重塑、胶质激活，并最终导致视网膜神经节细胞变性。基于上述讨论, 澳大利亚麦考瑞大学的Devaraj Basavarajappa和Vivek Gupta研究团队假设西尼莫德标靶神经元S1PR1，可在青光眼情况下产生神经保护作用，而不受该药物的外围免疫抑制作用影响。该研究综合视网膜电生理反应、视网膜和视神经的组织学和免疫荧光分析，研究了西尼莫德对青光眼条件下视觉通路的神经保护作用；并利用细胞特异性的S1PR1缺失小鼠，确定了S1PR1在视网膜神经节细胞存活、视神经损伤和经神经元变性中的作用，以及药物介导的效果。

该研究显示，在慢性和急性视神经损伤模型中，西尼莫德显示出明显的神经保护作用；同时，西尼莫德对视神经损伤引起的大脑高级视觉中心的跨神经元退行性变化也显示出明显的保护作用。西尼莫德干预还减少了小胶质细胞的激活和沿视觉通路的反应性胶质增生，明显地提高了视网膜和大脑中的神经保护性Akt和Erk1/2的激活。在慢性视神经损伤条件下, S1PR1在神经元中的特异性缺失会增强视网膜和背外侧膝状体核(dLGN)的退行性变化，并削弱西尼莫德的保护作用。以上实验数据表明，西尼莫德通过S1PR1在中枢神经系统的神经元中发挥直接的神经保护作用,而不依赖于其外周的免疫调节作用。从而提示，神经元S1PR1是一个神经保护的干预标靶，西尼莫德对它的调节对于减轻青光眼病情有积极意义。

该研究发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年4期。

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