神经类固醇作为压力调节剂和神经治疗剂：视网膜的教训

doi:10.4103/1673-5374.355752

摘要/Abstract

摘要： https://orcid.org/0000-0002-9704-5154 (Charles F. Zorumski)

Abstract: Neurosteroids are rapidly emerging as important new therapies in neuropsychiatry, with one such agent, brexanolone, already approved for treatment of postpartum depression, and others on the horizon. These steroids have unique properties, including neuroprotective effects that could benefit a wide range of brain illnesses including depression, anxiety, epilepsy, and neurodegeneration. Over the past 25 years, our group has developed ex vivo rodent models to examine factors contributing to several forms of neurodegeneration in the retina. In the course of this work, we have developed a model of acute closed angle glaucoma that involves incubation of ex vivo retinas under hyperbaric conditions and results in neuronal and axonal changes that mimic glaucoma. We have used this model to determine neuroprotective mechanisms that could have therapeutic implications. In particular, we have focused on the role of both endogenous and exogenous neurosteroids in modulating the effects of acute high pressure. Endogenous allopregnanolone, a major stress-activated neurosteroid in the brain and retina, helps to prevent severe pressure-induced retinal excitotoxicity but is unable to protect against degenerative changes in ganglion cells and their axons under hyperbaric conditions. However, exogenous allopregnanolone, at a pharmacological concentration, completely preserves retinal structure and does so by combined effects on gamma-aminobutyric acid type A receptors and stimulation of the cellular process of macroautophagy. Surprisingly, the enantiomer of allopregnanolone, which is inactive at gamma-aminobutyric acid type A receptors, is equally retinoprotective and acts primarily via autophagy. Both enantiomers are also equally effective in preserving retinal structure and function in an in vivo glaucoma model. These studies in the retina have important implications for the ongoing development of allopregnanolone and other neurosteroids as therapeutics for neuropsychiatric illnesses.

Key words: allopregnanolone, autophagy, enantiomers, excitotoxicity, gamma-aminobutyric acid type A receptors, glaucoma, optic nerve, oxysterols

. 神经类固醇作为压力调节剂和神经治疗剂：视网膜的教训[J]. 中国神经再生研究(英文版), 2023, 18(5): 1004-1008.

Yukitoshi Izumi, Makoto Ishikawa, Toru Nakazawa, Hiroshi Kunikata, Kota Sato, Douglas F. Covey, Charles F. Zorumski. Neurosteroids as stress modulators and neurotherapeutics: lessons from the retina[J]. Neural Regeneration Research, 2023, 18(5): 1004-1008.

参考文献

引言

出版重点

《中国神经再生研究（英文版）》杂志为SCI、PubMed数据库收录的国际唯一一本专注神经再生领域研究的经同行评议的开放获取期刊，出版来自全球神经再生领域专业学者的前沿性基础研究及临床研究及转化医学、循证医学优秀的最新成果。

期刊出版来自于脑损伤与神经再生、脊髓损伤与神经再生、周围神经损伤与神经再生和神经退行性病与神经再生、神经影像与神经再生的相关研究。期刊关注神经损伤与再生过程中的轴突再生、突触生长、神经可塑性、神经修复和替代、神经移植等最新研究成果。尤其关注应用细胞治疗、基因治疗、生物因子治疗、药物治疗、手术治疗、康复治疗、物理疗法、组织工程、生物工程、生物材料、神经假体等干预性方法产生神经再生效果的相关研究。文章应清晰描述抑制神经元损伤、减轻神经元损伤的一系列变化，保护损伤神经元的过程、方法、程度与评价，突出从细胞分子水平以及分子生物学水平解释神经元损伤后以及预后再生的机制。

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美国国立医学图书馆开放获取全文数据库（PubMed Central, PMC）

美国生物学文摘数据库（BIOSIS previews, BP）

美国《化学文摘》（Chemical Abstracts, CA）

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总结：

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延伸阅读

NRR：美国华盛顿大学医学院Charles F. Zorumski团队揭示胆固醇衍生调节剂及其在神经精神病学治疗中的意义

神经甾体类药物正在迅速成为神经精神病学中重要的新疗法，其中一种药物布雷沙诺酮已经被批准用于治疗产后抑郁症，其他药物也即将问世。这些类固醇具有独特的性质，包括神经保护作用，可有益于多种脑部疾病，包括抑郁症、焦虑症、癫痫和神经变性。神经炎症是导致包括视网膜疾病在内的神经精神疾病发病的一种机制。越来越多的证据表明，神经类固醇，尤其是异孕(甾)烷醇酮，具有抗炎作用，这可能对治疗效果很重要。

来自美国华盛顿大学医学院Charles F. Zorumski团队在过去的25年中开发了离体啮齿动物模型，以检测导致视网膜多种形式神经变性的因素。在这项工作中，开发了一种急性闭角型青光眼模型，该模型涉及在高压条件下培养离体视网膜，并导致模拟青光眼的神经元和轴突变化。使用这个模型来确定可能具有治疗意义的神经保护机制。特别是，重点研究了内源性和外源性神经甾体在调节急性高压效应中的作用。内源性别孕烯醇酮是大脑和视网膜中一种主要的应激激活神经甾体，有助于预防严重的压力诱导的视网膜兴奋毒性，但在高压条件下无法防止神经节细胞及其轴突的退行性变化。在药理学浓度下，外源性别孕烷酮完全保留了视网膜结构，并通过对γ-氨基丁酸a型受体的联合作用和对细胞自噬过程的刺激来实现。令人惊讶的是，在γ-氨基丁酸A型受体上不起作用的别孕烯诺龙的对映体同样具有视网膜保护作用，主要通过自噬发挥作用。在体内青光眼模型中，两种对映体在保护视网膜结构和功能方面也同样有效。这些视网膜研究对别孕烯醇酮和其他神经甾体作为神经精神疾病治疗药物的持续发展具有重要意义。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年 5月 5 期发表。